烟酸（NA）是动物健康生长过程中不可或缺的营养物质之一。烟酸作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（辅酶Ⅰ，NAD）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（辅酶Ⅱ，NADP）的前体，在机体碳水化合物、蛋白质和脂类代谢中起重要作用，尤其是在机体脂肪合成中发挥重要作用[1]。成年动物获得烟酸主要有4个途径，即饲料摄入、体内过量色氨酸生物合成、消化道微生物（尤其是反刍动物瘤胃微生物）合成和外源添加。动物体内缺乏烟酸，会削弱NAD和NADP的合成，影响甘油和脂肪酸的合成，从而影响脂肪的合成[2]。饲粮中添加烟酸可以显著降低血清中胆固醇和甘油三酯（TG）水平，提高高密度脂蛋白水平，影响脂肪代谢[3-4]。动物脂肪代谢是一个复杂的过程，受多种酶、激素、信号通路和分子的调控。文章综述脂肪代谢过程及参与调控的激素、烟酸对动物脂肪代谢的影响及其调节作用，探讨烟酸影响脂肪代谢的作用机制，为烟酸在动物生产中的应用提供参考。1脂肪代谢及调控脂肪代谢包括脂肪合成、分解及转运。在脂肪代谢的过程中，许多酶和激素均参与调控。1.1脂肪合成调控动物合成脂肪所需的脂肪酸（FA）主要来源于FA的从头合成和血液循环中TG的降解。家禽合成脂肪的主要器官是肝脏，反刍动物主要在脂肪组织中合成脂肪。在脂肪合成过程中，主要受到脂肪酸合成过程中的关键酶脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC），甘油三酯合成的关键酶二酰基甘油酰基转移酶（DGAT2）和甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT），胆固醇合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）以及其他酶如SCD的调控[5]。1.2脂肪分解调控脂肪分解包括两个过程：第一步是TG分解为游离脂肪酸（FFA）和甘油，第二步是脂肪酸的β-氧化和甘油的分解，而脂肪酸β-氧化在脂肪分解代谢中占据非常重要的地位。TG在甘油三酯脂肪酶（ATGL）、激素敏感酯酶（HSL）和二酰甘油酯酶（DGL）等酶的作用下水解为甘油和FFA。ATGL和HSL是脂类分解第一步的限速酶，影响动物脂肪沉积[6]。FFA经活化成为脂酰CoA，再经过β-氧化生成乙酰CoA，进入三羧酸循环而彻底氧化，为机体提供大量能量[7]。1.3脂肪转运调控动物血液在不断循环的过程中能够实现脂肪的运输。血液中的脂肪除FFA外都常与肝脏和小肠黏膜细胞中合成的载脂蛋白结合形成脂蛋白，并以脂蛋白形式被运输。在动物体内，血浆蛋白（ALB）能够和FFA结合形成可以溶解的复合物，经过脂蛋白分解酶（LPL）的作用完成转运。动物的脂肪运输包括细胞内运输和细胞外运输两种。目前，有多种载脂蛋白在动物体内被发现，如载脂蛋白A（Apo A）、载脂蛋白B（Apo B）和载脂蛋白E（Apo E）等。Apo B是一种重要的载脂蛋白，可以通过识别位于细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体，进而影响机体吸收和摄取脂蛋白，从而在LDL的转运中占据非常重要的地位[5]。Apo B和Apo A-Ⅰ分别是极低密度脂蛋白（VLDL）和高密度脂蛋白（HDL）的重要组成部分，对胆固醇的平衡和脂肪的转运有重要作用，主要在肝脏和小肠中合成分泌。1.4影响动物脂肪代谢的激素动物脂肪代谢受多种因素的影响，激素是较为重要的影响因素之一。调控脂肪代谢的激素通常包括两大类，一类是抑制脂肪合成的激素；另一类是促进脂肪沉积的激素。GH是动物体内促进生长的重要激素之一，也是调节脂肪代谢的重要激素。GH能够加速脂肪动员和脂肪分解过程，从而为机体提供大量的能量。甲状腺激素（TH）主要由甲状腺分泌，TH几乎对所有的代谢途径都有调节作用，其主要作用是促进糖代谢、蛋白质分解和脂肪分解，从而为机体提供充足的能量[8]。皮质醇（COR）和皮质酮是糖皮质激素，由肾上腺分泌，对动物体内碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢有显著影响，对脂肪代谢的影响具体表现为脂肪分解增多，合成减少，导致脂肪酸在肝内的氧化增加[9]。瘦素是由白色脂肪细胞分泌，属于脂肪组织激素，可以通过降低FAS的表达量抑制脂肪合成，与脂肪含量呈负相关[8]。脂联素属于脂肪细胞因子，已被证实与脂肪沉积呈负相关，在调节机体“脂肪稳恒”中起重要作用，ADPN的升高也意味机体脂肪分解增加[10-11]。研究表明，ADPN与AdipoR1/2结合后，AdipoR1/2的N端再与APPL1、CK2结合，通过影响SIRT1或LKB1的活性或表达，激活AMPK和PPARα等信号因子，从而加速FA氧化的过程，降低脂肪合成，达到降脂的作用[12]。INS属于降血糖激素，能够加速糖原合成的过程，并促进糖转化为脂肪；加速脂肪合成和沉积，减少血液中FFA的含量；还能够通过调节脂肪组织中的一些脂肪酶活性，达到减少脂肪分解的目的。2烟酸对动物脂肪代谢的影响烟酸是动物体内NAD和NADP的组成成分，在脂肪代谢过程中能够传递氢和电子。在动物体内，甘油和脂肪酸共同构成脂肪。脂肪合成过程中，真正需要的是3-磷酸甘油，其可以通过糖酵解生成的磷酸二羟丙酮还原而成。动物机体中脂肪酸的合成需要NADPH作为原动力，脂肪酸的合成见图1[2]。因此，动物补饲烟酸，可促进机体合成NAD和NADP，从而达到促进脂肪沉积的效果。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2022.03.027.F001图1脂肪酸的合成烟酸是一种具有很强的抗脂解作用的物质，能够提高15%~35%的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），降低20%~50%的TG、5%~25%低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[13]。陈志远等[14]发现，在围产期奶牛饲粮中添加过瘤胃烟酸能够显著减少血清β-羟丁酸（BHBA）、非脂化脂肪酸（NEFA）的浓度，减轻能量负平衡的程度，抑制脂质动员。欧阳克蕙等[15]研究发现，高精料饲粮中添加800 mg/kg烟酸可提高瘤胃微生物蛋白（MCP）和总挥发性脂肪酸（TVFA）的浓度，促进瘤胃微生物的增殖，稳定瘤胃内环境。刘伟等[16]发现，饲粮中添加1 000 mg/kg烟酸可以显著降低吉富罗非鱼的血清总胆固醇（TC）、LDL和FFA水平以及肝脏粗脂肪含量。育肥牛补饲烟酸可以增加其血清HDL水平，降低NEFA、TC、LDL、TG和糖化血清蛋白水平，提高肉品质[3]。Zhang等[17]研究发现，饲粮中添加烟酸，能够降低鹅血清中TC和LDL-C含量，增加血清脂肪酶活性和肝脂蛋白脂肪酶mRNA表达量，从而调节脂质代谢。研究表明，烟酸与膳食多不饱和脂肪酸结合，有利于改善高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖和代谢综合征，促进白色脂肪组织（WAT）的健康扩展[18]。特定剂量的烟酸可以降低血液中TC、TG和LDL水平，提高HDL水平[4]。Zimmer等[19]发现，烟酸和二十碳五烯酸的组合可以抑制小鼠肝细胞中固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的活性，减少TG的沉积。杨玲[20]研究表明，烟酸能够减少大鼠肝细胞（BRL3A）内TG合成；能够通过激活蛋白激酶A（PKA），提高其磷酸化水平而降低碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）表达水平及入核效率，从而降低ACC/FAS/DGAT2蛋白表达水平，减轻脂肪变性程度。王雪莹[21]发现，热应激期添加烟酸，对脂质分解代谢有抑制作用，牦牛的血清中脂肪分解因子ADPN、cAMP和HSL浓度显著降低，AMPK浓度升高，TG和磷脂（PL）浓度升高。3烟酸对脂肪代谢的调控机制3.1烟酸通过激素调控脂肪代谢的作用机制烟酸能够调控许多基因的表达，通过各种机制改变胰岛素敏感组织和其他组织中的基因表达[22]。Mauvoisin等[23]研究表明，胰岛素可以通过诱导FAS和SCD基因的表达，从而调节脂肪酸的从头合成和去饱和过程。Chen等[24]证明，烟酸通过诱导GPR109A和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）的表达，降低了小鼠胰岛素的分泌。Galescu等[25]研究表明，烟酸可以降低FFA，增加GH含量，从而抑制脂肪分解。烟酸能够通过调节瘦素和脂联素等脂肪细胞因子的分泌，参与脂肪生成[26-27]。LEP、ADPN和INS等激素被认为可以调节各种组织中的基因表达。因此，烟酸对基因表达的许多影响可能是由烟酸通过这些激素所介导的。Fujimori等[28]研究表明，烟酸可以通过抑制CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）介导的环氧合酶-2（COX-2）等基因表达，从而抑制前列腺素F2α（PGF2α）的生物合成途径，提高ADPN、LEP和PPARγ等基因的表达，从而促进脂肪细胞分化。3.2烟酸对动物脂肪代谢的调控通路与分子机制3.2.1GPR109A受体GPR109A受体在动物机体的脂肪代谢、抑制炎症、抑制肿瘤和饥饿调节等生物学功能中发挥着重要作用，GPR109A受体主要分布在细胞膜上，烟酸、β-羟丁酸和丁酸等均被证明是GPR109A的配体[29]。研究表明，烟酸能够通过GPR109A介导的PKC-ERK1/2-AMPK信号通路抑制C57BL/6小鼠的肝脏脂肪从头生成（DNL）改善肝脏脂肪变性[30]。Ye等[31]研究表明，烟酸诱导的GPR109A信号通过各种机制微调脂质代谢，包括抑制肝细胞脂肪生成和脂肪酸摄入，促进棕色脂肪组织（BAT）的产热。烟酸对脂类代谢的调控途径见图2[32-33]，烟酸的作用机制是NA通过与GPR109A受体结合，抑制腺苷酸环化酶（AC）的活性，使脂肪组织中的cAMP浓度降低，导致脂解作用的减少，原因是cAMP是促进脂解刺激的主要细胞内介质，通过β-肾上腺素受体（β-AR）作用的交感刺激；cAMP水平降低，会抑制PKA、HSL、ATGL和围脂滴蛋白（perilipin）等脂肪分解相关酶的活性，抑制脂肪分解。烟酸引起的FFA水平下降导致肝脏TG合成底物短缺，导致血浆中TG、VLDL以及LDL水平下降。因此，烟酸可以通过介导GPR109A起到抗脂肪分解和降脂作用。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2022.03.027.F002图2烟酸对脂类代谢的调控途径烟酸诱导的肝脏FFA供应的减少抑制了肝脏PGC-1β和载脂蛋白C3（APOC3）的表达，PGC-1β表达降低可减少VLDL的形成和分泌，APOC3的表达减少后通过增加VLDL的周转率降低VLDL水平[34]，VLDL含量降低会致使LDL-C水平降低。3.2.2DGAT2肝脏是烟酸介导血脂调节的主要场所，在肝脏中烟酸能够直接且非竞争性地抑制DGAT2活性，导致TG合成减少，达到降脂作用。服用烟酸的患者会表现出受DGAT2基因多态性影响的降脂反应[35]。Le等[36]研究表明，将试验犬使用烟酸处理后，犬肝脏DGAT2基因的mRNA表达量显著降低。因此，烟酸可以通过DGAT2基因调节肝脏中的脂肪代谢。肝脏对TG生物合成的调节分别影响Apo B、VLDL和LDL的合成，是TG和胆固醇的主要转运体。Apo B、VLDL和LDL脂蛋白的形成需要TG。因此，减少TG的合成会导致VLDL和LDL颗粒的不稳定，降低脂肪的合成。因此，在肝脏中，烟酸通过抑制DGAT2活性，导致TG合成减少，细胞内Apo B降解增加，VLDL和LDL的合成与分泌减少[33,37]。烟酸通过抑制肝细胞表面β链ATP合成酶的表达[38]，抑制HDL-ApoAⅠ的清除，保持HDL-ApoAⅠ颗粒水平的增加[39]。血浆中大多数ApoAⅠ分子以与高密度脂蛋白颗粒有关的脂质形式存在，不含脂质的ApoAⅠ不稳定，容易通过肾脏的过滤迅速从循环中移除。磷脂和胆固醇对新分泌的ApoAⅠ的初始脂化作用主要由细胞表面的三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1（ABCA1）活性促进，在HDL的早期形成过程中起关键作用，稳定作为生物活性分子的ApoAⅠ[40-41]。烟酸通过DR4介导的ABCA1基因在肝细胞中的转录促进脂质流出，从而增加ApoAⅠ的脂质沉积和HDL的生物合成。3.2.3SIRT1沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种依赖于NAD+的去乙酰化酶[42]。SIRT具有调节脂质和能量代谢的作用，作为TG合成的负调节因子，能够刺激脂肪酸的氧化[43-44]。研究发现，提高NAD+水平可以促进SIRT1的活性，导致PGC-1α的脱乙酰化，从而激活线粒体生物发生的重要调节因子，使SIRT处于控制线粒体内稳态的顶峰。通过提高NAD+水平解释烟酸的作用机制见图3[1]。由图3可知，SIRT1通过去乙酰化并激活PGC-1α和PPARα，导致线粒体活性增加和FA氧化增加[45]。SIRT1激活胆固醇的重要感受器肝脏x受体（LXR），导致其靶基因ABCA1表达增加，从而增加循环中的高密度脂蛋白颗粒。SIRT1破坏了SREBPs的稳定性，降低了SREBP介导的脂肪酸、TG和胆固醇的合成[46-47]。NAD+激活SIRT1促进了LXR介导的胆固醇稳态的改善，消除了SREBP介导的脂质合成带来的负面效果。烟酸作为NAD+的前体，可以激活SIRT1。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2022.03.027.F003图3通过提高NAD+水平解释烟酸的作用机制3.2.4AMPK腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种能够被腺苷一磷酸（AMP）激活的蛋白激酶[48]。AMPK是一个由调节亚基β（β1和β2）、γ（γ1、γ2和γ3）和催化亚基α（α1和α2）组成的异三聚体复合物[49]。在动物体内，这些亚型具有组织特异性，其分布和表达有所不同。亚型α1、β1和γ1在大多数组织中占主导地位，而α2在肝细胞中高度表达，α2、β2、γ2和γ3则在骨骼肌和心肌中均有表达。激活后的AMPK通过调控能量调节各种生命活动[50]。激活AMPK的方式主要有以下3种：上游激酶即肝激酶B1（LKB1）、转化生长因子β激活的蛋白激酶1（TAK1）和钙调蛋白依赖性激酶-β（CaMKK-β）磷酸化α亚基的172位苏氨酸（Thr172）[50]；与γ亚基Bateman域结合使AMPK变构激活[51]；降低α亚基Thr172的去磷酸化水平。随着机体内细胞能量状况的改变，即细胞中AMP/ATP和ADP/ATP比值发生改变，AMPK的活性也会发生一定的变化。当机体内能量被消耗时，体内ATP水平会降低，而AMP水平升高，导致AMPK活性升高[52]。研究表明，热应激[53]、缺氧、禁食等多种应激源，均会刺激并激活AMPK。瘦素、脂联素[54]、生长素和胰岛素[55]等内分泌激素或细胞因子均可直接激活AMPK，从而调节机体内的能量代谢。AMPK在调控脂质代谢过程中起重要作用，原因是AMPK能够通过磷酸化一些在脂质代谢过程中起重要作用的酶和转录因子，进一步影响酶活性或靶基因的表达水平。AMPK被激活后可以磷酸化ACC，从而促进FA氧化，抑制FA合成[56-57]；磷酸化HMGCRSer871，从而抑制HMGCR活性，抑制胆固醇合成[58]；促进HSL Ser565磷酸化，抑制HSL Ser660和Ser563磷酸化，下调HSL活性，从而抑制脂肪细胞内脂解作用[59]。激活后的AMPK可以通过降低下游靶点的表达，从而达到减少脂肪合成的目的。Li等[60]研究表明，肝脏中AMPK通过直接磷酸化SREBP-1c的Ser372和SREBP-2的未识别位点，抑制SREBP-1c和SREBP-2基因的转录，从而抑制下游脂肪酸和胆固醇合成酶的表达，减少脂肪合成。研究表明，AMPK激活可以抑制小鼠脂肪组织中的脂肪生成，促进脂肪分解[61]，AMPK激活可以调节SREBP-1c以减轻小鼠的非酒精性脂肪肝[62]。PPARα基因可通过上调乙酰辅酶A氧化酶表达、促进脂肪酸水解以及脂肪酸去饱和作用参与脂肪酸的氧化[63]。PPARγ基因可调控脂肪的沉积。Wang等[64]在AA肉鸡体内试验发现，槲皮素通过激活AMPK/PPAR通路有效调节脂肪代谢，能够显著降低与脂肪合成有关的ACC、SREBP-1、PPARγ和HMGR的mRNA表达量，显著增加与脂肪酸氧化相关基因PPARα、肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）和LKB1的mRNA表达量，从而减少脂肪沉积，增加脂肪氧化分解。烟酸可以激活AMPK/NRF2通路，抑制动物乳腺炎的发生[65-66]。烟酸可以激活AMPK，减少小鼠肝脏中的脂肪生成[30]。Varshney等[67]研究表明，AMPK可以抑制mTOR和内质网（ER）应激，减少肝脏中的脂质积累。mTOR可以促进SREBP-1在肝脏中的表达，从而促进脂肪生成[68]。S6K作为mTOR信号通路的效应蛋白，在细胞生长、繁殖和能量代谢中起重要作用[69]。Wang等[70]研究表明，烟酸能够显著抑制mTOR/S6K磷酸化。因此，烟酸通过GPR109A激活AMPK/ACC通路并抑制AMPK/mTOR/S6K信号通路，从而减少牛乳腺上皮细胞（BMECs）中乳脂的合成以及FASN和SREBP-1的蛋白质表达，烟酸抑制BMECs中乳脂合成的机制见图4[70]。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2022.03.027.F004图4烟酸抑制BMECs中乳脂合成的机制4结论动物脂肪代谢过程中，烟酸可以通过脂联素、瘦素和胰岛素等激素和GPR109A、DGAT2、SIRT、AMPK等调控因子对动物脂肪合成与分解过程进行调控。但关于烟酸对减轻肉牛热应激及脂肪代谢影响等方面的研究较少。因此，可以加强对烟酸调控肉牛脂肪代谢的机制的研究。烟酸的添加方法、时期、剂量和动物品种、年龄等均会影响烟酸对脂肪代谢的调控。所以，系统地研究并确定不同品种动物在不同生理阶段的烟酸添加量及对动物脂肪代谢的影响，也是今后的研究方向之一。热应激会激活AMPK，因此可深入研究AMPK信号通路和热应激，对动物尤其是反刍动物脂肪代谢影响的相关性，研究烟酸通过AMPK信号通路，缓解热应激和调控脂肪代谢的过程与机制。