肠道微生物菌群影响宿主健康，其功能包括营养代谢、免疫调节和拮抗致病菌的功能。肠道微生物及其代谢产物在炎症性肠病中发挥关键作用，通过了解肠道微生物菌群、炎症之间的机制，可以确定疾病发病或进展程度。宿主肠道微生态环境的形成受到胃肠道分泌胃酸、胆汁酸、防御素、免疫球蛋白A（IgA）、黏蛋白等物质的影响，也受日粮环境、微生物代谢产物的影响（如短链脂肪酸）。环境因素和物种竞争能够调控肠道微生态的形成，进而维持稳态内环境，维持菌群定植抗性和恢复力。文章综述宿主-微生物系统平衡体系的维持，分析沙门氏菌的入侵机制，了解炎症与肠道菌群失调的关系，为畜牧养殖管理、建立动物的健康养殖提供参考。1肠道微生态系统随着时间推移，动物肠道菌群生态位逐渐形成。生态位的形成与环境相关，上皮组织的缺氧环境对形成优势微生物菌群起正向作用。如健康的结肠上皮生理性缺氧[1]，促使专性厌氧细菌占主导地位[2]；肠腔内氧气浓度升高将促进结肠中兼性厌氧菌的增殖[3]，导致微生态失调。有研究表明，日粮可以影响结肠微生物菌群的结构，断奶后肠道菌群的演替是从双歧杆菌科向梭菌和拟杆菌科过渡[4]。研究发现，粪菌移植可增加肠道菌群多样性。共生肠道菌群通过拮抗作用阻止外来菌定植，即生态位抢占[5]，特别是对关键资源，如氧气的竞争起拮抗作用[6-7]。梭状芽孢杆菌和拟杆菌通过产生短链脂肪酸限制大肠菌群的增殖。生态位抢占和生态位修饰使成熟的微生物菌群阻止其他微生物的增殖，从而形成稳定、平衡的菌群状态[8]。成熟的微生物菌群的稳定程度被称为微生物菌群抗性[9-10]。受个体差异影响，菌群组成也存在差异。结肠中上皮细胞的缺氧状态和膳食纤维利于专性厌氧菌的生长，主要为梭菌纲和拟杆菌纲。经抗生素治疗后，平衡的微生物菌群被破坏，宿主再次形成与之前具有相似特征的微生物生态位[8]，且代谢物的浓度在停止治疗后恢复至正常水平，称为微生物菌群的恢复力[9,11]。生态失调表现为微生物多样性减少，潜在有害微生物的存在或有益微生物的缺乏[12]，不能以特定微生物种类的存在或缺失确定[13-14]。内稳态是菌群正常竞争和生境过滤的结果，菌群竞争和生境过滤也能够影响微生物菌群抗性和恢复力。平衡肠道菌群可以增强宿主的防御能力[15]。在生态失调环境下，微生物代谢产物改变一系列与慢性免疫激活相关的非传染性疾病，如肠癌、动脉粥样硬化和呼吸道疾病。无菌小鼠和常规小鼠的对比试验表明，微生物菌群影响黏膜和免疫系统的功能和发育[16]，但在免疫反应中的作用不是必需的。2微生物菌群定植抗性微生物菌群起限制有害微生物的占位和繁殖的功能，即定植抗性。定植抗性是非特异性免疫，可以通过平衡的菌群及其代谢产物起作用，动物体内的微生物是免疫系统的效应细胞[17]。2.1微生物菌群免疫系统通过识别外来微生物确保宿主微生态平衡。其中固有和适应性免疫反应是机体清除微生物入侵的机制，建立和维持平衡的微生物菌群[18]，形成宿主-微生物免疫系统。微生物免疫构成抵御黏膜病原菌的第一道防线。通过进行微生物免疫、微生物组的研究，对发病机制以及病原菌、宿主和微生物菌群间的相互作用起重要作用[19-20]。肠道沙门氏菌亚种血清型肠鼠伤寒杆菌（S. Typhimurium）是常见的病原菌，通常应用在模拟疾病过程应用[19]，是细菌遗传学和代谢研究的主要工具。2.2微生物源短链脂肪酸有研究表明，抗生素治疗原发性感染后容易发生继发性细菌感染。使用小鼠模型研究微生物菌群介导的定植抗性的试验结果表明，口服链霉素后，小鼠大肠菌群的丰度和组成具有显著差异性[21-22]。急性肠炎链球菌（S. Enteritidis）的易感性与经链霉素治疗后大肠菌群的数量相关，治疗后肠炎链球菌的感染剂量为10 CFU/mL，未经链霉素治疗的小鼠抵抗肠炎链球菌感染的浓度则为106 CFU/mL[23]。研究证明，定植抗性为抵抗低剂量病原菌的侵袭提供强有力的保护，链霉素处理引起的整体细菌丰度、组成和多样性的变化约在1 w内恢复至预处理水平[6]。完整健全的微生物菌群对鼠伤寒链球菌具有抑菌或弱杀菌活性，归因于微生物菌群代谢产物的功能。结肠微生物发酵产生丰富的短链脂肪酸：乙酸、丙酸和丁酸。粪便中乙酸盐浓度通常为6 mmol/L，丙酸和丁酸水平则为5~30 mmol/L。短链脂肪酸能够抑制肠炎链球菌的生长，在定植抗性中起关键作用，但其发挥抑制作用需酸性环境才能够显示出显著的抑制作用。正常情况下，肠道pH值为轻度酸性，短链脂肪酸浓度高；链霉素处理后肠道菌群发生变化，短链脂肪酸浓度降低，pH值升高，利于沙门氏菌的生长。单凭短链脂肪酸的抑制活性不足以抑制有害菌的增长。有研究表明，短链脂肪酸的消耗增加盲肠中氧化还原电位，产生定植抗性[24-26]。乙酸、丙酸和丁酸的解离度随环境pH值接近pKa值而降低。为维持质子动力和细胞内稳态，肠杆菌将其胞内pH值维持在7.2~7.8[27]，这种pH值范围通过氧化磷酸化驱动ATP产生，依赖ATP合酶的质子转运降低浓度梯度。当短链脂肪酸扩散到细菌细胞时，细胞内质子释放氢离子，破坏细胞质中的pH值稳态，扰乱细胞pH值稳态[25]。综上所述，短链脂肪酸的抑制能力受其浓度和腔内的pH值影响。通过这一机制，短链脂肪酸作为一个生境过滤因素，在稳态期间维持低丰度的肠杆菌门。3宿主-微生物拮抗病原菌的机制3.1微生物菌群介导的定植抗性拟杆菌科主要产生丙酸，丙酸的产生有助于抵抗沙门氏菌感染[24]，结肠中大部分丁酸产自梭状芽孢杆菌纲的瘤胃球菌科以及梭状芽孢杆菌纲的毛螺旋菌科。小鼠肠道微生物菌群定植抗性的降低可通过添加多形拟杆菌增强。链霉素的应用导致瘤胃球菌科和毛螺菌科菌群缺失，削弱了宿主对鼠伤寒杆菌的定植抗性，可通过添加产丁酸的芽孢杆菌恢复[28]。研究表明，竞争短链脂肪酸及关键营养素（如氨基酸）对鼠伤寒链球菌起抑制作用。使用抗生素使肠道微生物菌群丰度降低，肠腔中氨基酸浓度提高，鼠伤寒沙门氏菌利用氨基酸（天冬氨酸）作为外源性电子受体[29]能够促进其增殖。3.2宿主的生境过滤平衡状态下，大肠内以专性厌氧菌为主，兼性厌氧肠杆菌的增殖与微生态失调相关。抗生素治疗对微生物菌群的破坏削弱定植抗性，导致粪便微生物中肠杆菌失调。粪便微生物菌群中肠杆菌的增殖是由宿主的生境过滤失调驱动的。炎症期间，宿主吞噬细胞改变肠道内环境。严重的急性肠道炎症促使病原菌在肠道增殖，吞噬细胞迁移到肠腔中释放抗菌化合物，如活性氧（ROS）和活性氮（RNS）[30]。抗菌化合物可以杀死病原菌[31]，ROS和RNS扩散到肠道内腔，形成连四硫酸盐和硝酸盐等物质，作为无氧呼吸的电子受体促进沙门氏菌增殖[30]。肠道炎症通过类似的机制削弱对肠杆菌门的定植抗性，如肠道病原菌小肠结肠炎耶尔森菌的毒力因子引发肠道炎症，病原菌利用连四硫酸盐可在肠道菌群中增殖[12]。宿主来源的硝酸盐也可以削弱对克雷伯氏菌的定植抗性[32]。综上所述，在肠道炎症期间，吞噬细胞迁移至肠腔内，诱导异常的生境过滤状态，降低对肠杆菌门的定植抗性；腔内电子受体浓度增加，通过厌氧呼吸驱动兼性厌氧细菌的增殖[31]。3.3内源性肠杆菌的竞争抑制内源性肠杆菌与近缘菌种竞争抢占生态位。除微生物菌群定植抗性和宿主的生境过滤外，宿主的共生肠杆菌门对血清沙门氏菌的定殖具有拮抗作用[33]。增加内源肠杆菌对伤寒沙门氏菌的定植抗性增加100倍，说明内源性肠杆菌在预防感染方面起重要作用。与普通小鼠的微生物菌群相比，当微生物的呼吸代谢不足时，移植特定微生物菌群后的无菌小鼠无法获得对鼠伤寒沙门氏菌的定植抗性[34]，包括大肠杆菌、丹尼球菌和木糖葡萄球菌，表明微生物菌群的呼吸途径对预防鼠伤寒杆菌的感染起重要作用。研究表明，内源性肠杆菌优先获得氧气等限制生长的资源，从而竞争抑制进入生态系统的病原菌[23]。由于内源性大肠杆菌需要通过有氧代谢（功能性细胞色素bd氧化酶）才能够对小鼠体内的沙门氏菌产生定植抗性[7]。因此，对血清沙门氏菌定植抗性的机制之一是竞争宿主源性呼吸链中的电子受体。除呼吸电子受体外，营养资源也是竞争因素，如在抗生素治疗期间，结肠内容物中单糖浓度升高。短链脂肪酸的消耗，炎症单核细胞迁移到结肠黏膜，结肠上皮产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS），诱导一氧化氮的产生[35]。肠道内RNS氧化单糖产生葡聚糖酸和半乳糖酸，使得鼠伤寒杆菌增殖，此期间肠杆菌与试图进入生态系统的病原菌竞争关键资源，通过竞争营养抑制病原菌的增殖[36]。综上所述，尽管肠杆菌门是肠道微生物菌群中的少数物种[7]，但在保护肠道免受兼性厌氧菌（如沙门氏菌等）侵袭过程中发挥关键作用，是正常微生物菌群中的关键物种。内源性肠杆菌通过呼吸电子受体、单糖和抢占生态位促进定植抗性。4毒力因子对病原菌定植的影响微生物菌群通过营养竞争、生境过滤等机制抑制其他微生物定植。微生物菌群达到稳定、平衡状态后形成生物屏障。机会性致病菌只有在菌群形成前或破坏后（如抗生素治疗）才能够得到增殖机会。但当病原菌攻毒剂量足够高，其毒力因子促使病原菌在具有免疫能力的宿主中引发疾病，如鼠伤寒沙门氏菌的毒力因子削弱定植抗性不是作用于微生物菌群，而是通过宿主细胞的生理功能，诱导生境过滤状态异常，从而侵占生态位[37]。4.1毒力因子的作用机制鼠伤寒沙门氏菌毒力因子的作用机制主要是通过三型分泌系统（T3SS）以效应蛋白干扰宿主细胞多种信号转导通路，从而促进病原菌的增殖和传播，包括侵入上皮黏膜（T3SS-1）并在宿主组织中存活（T3SS-2）等。宿主通过激活病原菌识别受体[38]触发固有免疫反应，引发严重的急性肠道炎症[39]。沙门氏菌诱导的肠道炎症伴随着吞噬细胞向肠道内迁移，宿主细胞促进连四硫酸盐和硝酸盐的产生[31]。此外，中性粒细胞迁移到肠道内导致丁酸的消耗，结肠内容物中的丁酸浓度下降。丁酸可以激活过氧化物酶体增殖体受体-g（PPAR-g）可对调整代谢、预防发炎起调节作用。短链脂肪酸的消耗使上皮能量代谢转向需氧糖酵解反应，促进了上皮氧合和氧气扩散到肠腔[40]，进一步破坏肠道内环境，使乳酸成为肠道内主要代谢物。毒力因子诱导肠道内环境变化，使腔内有利于病原菌生长的资源浓度显著升高[41]，包括连四硫酸盐、硝酸盐、氧气等。新营养生态位促使病原菌入侵肠道生态系统[42]。内源性肠杆菌通过竞争性利用上述资源起抑制作用。伤寒沙门氏菌诱导肠道炎症，增加结肠中胆汁酸的浓度，诱导Ⅵ型分泌系统（T6SS）表达，杀灭共生肠杆菌[43]。鼠伤寒菌和内源性肠杆菌争夺的资源之一是铁。炎症期间，铁的利用性降低，需要释放小分子量的铁螯合物即铁载体以获得金属铁[44]。在肠道炎症期间，血清沙门氏菌通过产生铁离子（Fe3+）螯合物Salmochelin，不被宿主蛋白质lipocalin-2中和，从而获得增殖优势[45]。益生菌大肠杆菌Nissle 1917菌株释放偶联于Salmochelin衍生物的物质，从而为共生菌提供竞争优势[46]。综上所述，成熟微生物菌群的定植抗性建立宿主菌群屏障，拮抗条件致病菌。致病性肠杆菌如血清型沙门氏菌可利用毒力因子入侵肠道生态系统，引发肠道炎症。由此产生的代谢产物的变化引发异常的生境过滤状态，是病原菌入侵宿主的决定因素。同时，内源性肠杆菌分泌抗菌素与致病菌竞争获得优势。4.2沙门氏菌基因分析肠道微生物菌群失衡与非传染性疾病有关[47]，如炎症性肠病（IBD）、结直肠癌等。病原菌引起肠道炎症，反过来炎症条件下的代谢又为鼠伤寒杆菌占据生态位提供有利条件，可以通过血清沙门氏菌的全基因组测序确定代谢途径[48]，为分析作用机制提供试验基础。试验表明，宿主源乳酸和依赖细胞色素氧化酶转换成的丙酮酸是结肠炎时鼠伤寒杆菌腔内生长所必需的[49]。丙酮酸可被转化为乙酰辅酶A和甲酸盐，乙酰辅酶A转化为乙酸酯，促进肠炎链球菌在肠道的定植；甲酸盐通过甲酸盐脱氢酶降解为二氧化碳（CO2）和氢气（H2），促进肠杆菌在炎症肠道中的生长[50]，反应产生的氢离子作为鼠伤寒沙门氏菌生长所需的电子供体。鼠伤寒杆菌通过硝酸盐呼吸代谢微生物源的发酵产物，包括琥珀酸盐和丁酸[51]。分解代谢的单糖在鼠伤寒杆菌肠道定植过程中发挥作用。通过基因组分析，鼠伤寒杆菌具有单糖（包括葡萄糖、葡萄糖酸盐、半乳糖、半乳糖酸盐、海藻糖、鼠李糖等）和氨基酸（包括丝氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸等）的利用基因，为其在炎症条件下竞争营养生态位创造可能[28]。炎症条件下，宿主可能产生几种呼吸电子受体，一氧化氮来源炎症单核细胞[31]，在肠道中生成S-氧化物和N-氧化物[51]。此外，腔内吞噬细胞释放的ROS和RNS，反应生成硝酸盐和连四硫酸盐，通过硝酸盐呼吸和连四硫酸盐呼吸转化为亚硝酸盐和硫代硫酸盐可被病原菌利用[31]。综上所述，沙门氏菌毒力因子触发肠道炎症，吞噬细胞聚集于肠腔内，T3SS-1和T3SS-2系统介导宿主营养生态位的变化，肠腔内单糖、氨基酸和呼吸电子受体增加形成异常的生境过滤状态，进而促使病原菌定植和扩增[40]。5结论肠道微生物菌群在吸收营养、拮抗病原菌、维持肠道黏膜屏障等功能等方面对宿主健康发挥巨大作用。炎症性肠炎受宿主、微生物菌群和环境等多种因素的影响。对鼠伤寒杆菌模型的研究表明，毒力因子诱导宿主异常生境过滤状态促使病原菌的定植，对揭示宿主—菌群稳态系统的维持机制起重要作用。通过在日粮中添加有益菌或利用微生物活性代谢物能够改善与炎症性肠病相关的宿主-微生物菌群失调问题，但仍需依赖营养学、免疫学、微生物学等跨学科的研究，才能够更全面地了解宿主-微生物菌群之间的复杂作用关系，使肠道菌群在炎症性肠病的预防和治疗中发挥关键作用。