据农业农村部统计，我国2021年的生猪出栏量为67 128万头，仍低于70 000万头的年需求量。面对庞大的出栏需求，且能繁母猪的年存栏量在合理、控本的范围内，母猪必须具有良好的繁殖性能以满足生产需求。母猪优良的繁殖性能是衡量猪场经济效益的关键因素[1-2]，仔猪初生重是衡量母猪的繁殖性能的重要指标，仔猪初生重与仔猪断奶前死亡率呈正相关，而胎盘作为母体与胎儿直接接触的唯一场所，对胎儿的生长发育具有重要作用。胎盘中的脂质代谢异常或脂质毒性会诱导胎盘促炎反应和氧化应激，胎盘血管密度的增加对胎儿生长发育有利。营养因素可以调控母猪繁殖性能。因此，寻找有力的营养改善措施对提升母猪繁殖性能具有重要意义。细胞内单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）是调节能量稳态和信号转导的关键细胞代谢产物[3]。腺苷是一种内源性核苷，AMP是腺苷的合成产物，也是腺苷的主要来源；腺苷酸活化蛋白激酶（adenylate-activated protein kinase，AMPK），即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。研究表明，AMP可诱导低代谢状态，减少线粒体呼吸，进而降低对机体氧气的需求[4]。腺苷可缓解子痫前期的发生与发展[5]，而AMPK在妊娠并发症病理生理学中发挥调节作用[6]。腺苷、AMP及AMPK与动物生长代谢及胎盘发育息息相关，具有调控母猪繁殖性能的潜力，可作为提高动物生产性能的有效策略。因此，本文综述腺苷、AMP及AMPK对母猪胎盘的调控机制及其对仔猪初生重的影响，为进一步解析母猪胎盘血管形成对母猪繁殖性能的分子机制提供参考。1胎盘及其血管生成对胎儿的作用1.1胎盘与胎儿的关系胎盘是高度专业化的器官，负责容纳、保护和滋养胎儿[7]。胎盘介于胎儿与母体之间，是维持胎儿生长发育的重要器官，具有物质交换、防御、合成、免疫[8]、排泄、分泌等多种功能[9]。胎盘及其血管生成对胎儿的生长发育起决定性作用，胎盘可通过改善胎盘及其血管生成的通路改善仔猪的初生重等相关指标，从而提高仔猪存活率，改善母猪的繁殖性能。1.2胎盘的功能胎儿在妊娠期营养摄取不足会造成胎儿初生重低，而营养摄取与胎盘及其血管生成密切相关。猪胎儿生长高度依赖胎盘，新生仔猪的出生体重与产后死亡高度相关[10]。猪胎盘是弥散型胎盘，其结构能够影响胎盘功能，并通过发挥多种功能保证胎儿正常健康发育。1.2.1物质交换功能胎儿与母体之间需经过胎盘进行物质交换，胎儿从母体获得葡萄糖、氨基酸和脂肪等营养物质，而胎儿产生的代谢产物又必须经过胎盘运送到母体，且胎儿与母体间的物质交换功能主要依赖胎盘滋养层上丰富的转运载体[11]。胎盘主要通过母体中脂质转运及胎盘自身脂质代谢合成两种途径获取脂质，因此当母体中脂质水平变化时，胎盘中脂质水平也可能受到影响。妊娠后期脂肪分解产生的大量脂质将转运至胎盘，造成胎盘脂质的异位沉积，即脂质毒性的发生。同时胎盘中脂质异位沉积会进一步引起胎盘中氧化应激与炎症反应，最终导致胎盘中血管发育不足，影响胎儿发育[12]。但妊娠期母体肥胖会改变胎盘结构发育，使胎盘处于低氧状态，导致营养及代谢废物交换受阻，影响胎儿发育[13-14]。研究表明，肥胖胎盘组织中的氧化应激会影响胎盘滋养层侵入及血管生成[15]。因此，母体肥胖导致胎盘结构的不利发展，将导致营养和废物交换不良，最终影响胎儿生长。1.2.2胎盘屏障功能母体中不仅含有营养物质，还含有有毒有害物质与促炎症因子等，若这些物质直接输送给胎儿，必将给胎儿带来严重的伤害。因此，胎盘的屏障作用会阻止有毒有害物进入胎儿[16]。1.2.3信息传递功能当母体发生异常，胎盘可以接受母体信息后做出反应，保护胎儿免受侵害。Holder等[17]表明胎盘以时间和剂量依赖的方式内化巨噬细胞来源的外泌体，潜在地促进母体炎症和感染反应，从而防止其对胎儿造成伤害。胎盘还会产生神经递质，包括血清素、多巴胺等影响大脑的发育[18]。1.3胎盘对仔猪初生重的影响胎儿所获得的所有营养均通过胎盘血管输送，且胎盘越大，分布在胎盘上的血管数量越多、直径越大[19]，胎盘重量与胎儿体重呈正相关[20]。胎儿和胎盘是紧密联系的双向关系，胎盘易受氧化应激、线粒体功能障碍和血管生成障碍的影响，且容易在低体重仔猪胎盘上发生[21]。每头母猪每年能够提供的断奶仔猪头数（pigs weaned per sow per year，PSY）是衡量猪场效益和母猪繁殖成绩的重要指标。影响PSY的因素诸多[22]，如母猪空怀天数、断奶前仔猪死亡率、窝产活仔数、母猪泌乳天数等。过高的断奶前仔猪死亡率会严重影响养猪生产的经济效益[23-24]。影响断奶前仔猪死亡率的主要因素有仔猪初生重、环境因素和饲养管理[25]。仔猪初生重是衡量母猪繁殖性能的重要指标[26]，也是影响仔猪成活率的重要因素之一[27]。仔猪初生重低会影响仔猪后期的生长发育，主要体现为由抵抗力低下引起的体力及抗病力弱[28]，最终导致仔猪对饲料吸收率低、生长缓慢、肉质差，猪场管理难度也会加大[29]。由于初生重低与活力不足，仔猪往往行动缓慢，在母乳竞争上处于弱势而常常被压死、冻死、饿死、踩死等，从而影响养殖场的效益。1.4胎盘血管生成对胎儿生长发育的影响胎盘发育与胎盘血流量密切相关[30]，而母体向胎儿提供营养物质的能力直接受胎盘血流量和血管密度的影响。血液又是营养物质的载体，血流量的降低也就意味着母胎物质交换效率的降低。因此，妊娠期胎盘血管的生成状态与子代存在着紧密的联系。2腺苷、AMP及AMPK对胎盘的调节功能AMP的代谢主要是去磷酸化而产生了腺苷与一分子磷酸基团，或与一分子磷酸基团结合产生二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）。而腺苷的代谢也类似，途径一是通过降解产生腺嘌呤和核糖；途径二是作为前体去合成下游核苷酸分子，主要通过两种主要酶的作用，即腺苷激酶（adenosine kinase，AK）和腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA），分别利用腺苷合成AMP和肌苷[31-32]。AMP与腺苷作为有多种功能的小分子物质，在信号传递、能量转化、细胞增殖等过程中发挥重要作用，具有重要的研究价值。腺苷通过激活4种不同的G-蛋白偶联腺苷受体（adenosine receptors，ARs）[33]在正常和病理条件下控制几种生理过程[32]，如腺苷在巨噬细胞、淋巴细胞及树突状细胞中可降低促炎因子的释放，减少树突状细胞、嗜中性粒细胞的超氧化物阴离子、内皮细胞黏附以及减缓血管内皮生长因子的产生，从而抑制肠道炎症发生以及促进伤口愈合与重塑[34]，同时在循环、肾血流、免疫功能或葡萄糖稳态等不同生理过程中具有多效性[35]。研究发现，向大鼠的肝脏匀浆中加入AMP或ADP，可以有效抑制2种脂肪酸合成过程中的关键酶的活力，从而抑制肝脏脂肪的合成；进一步研究表明，这一抑制作用实际上是由AMP引起，且依赖于某个未知蛋白激酶的催化反应，后来研究证实此酶为AMPK[36]。AMPK是有机体和细胞内感应能量水平，并调节代谢稳态的重要分子。通过激活AMP以活化AMPK，细胞间AMP在重新编程代谢和调节生长中发挥关键作用，包括自噬和细胞极性[37-38]；细胞内AMP通过激活AMPK调节多种生物过程，如能量代谢、心血管疾病和炎症[39]。AMP通过MAPK信号通路抑制炎症细胞因子TNF-α和IL-1β，进而降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生[40]。当细胞内缺乏能量时，AMPK被激活以抑制或激活一系列生理活动，包括促进脂肪细胞中甘油三酯的水解[41]、肝脏对血液中脂肪酸的摄取和氧化[42]、肌肉中脂类氧化与葡萄糖的摄取和分解[43]，促进自噬作用[44]以及酮体生成[45]，抑制脂肪酸、胆固醇与蛋白质合成[46]。2.1AMP对胎盘的调节功能研究发现，AMP可诱导一种低代谢状态，减缓线粒体的呼吸，从而降低氧气需求量[4]。注射AMP可增强脾脏和骨髓的造血细胞再生，降低电离辐射引起的造血毒性[47]。细胞外ATP通过招募和激活炎症细胞介导炎症反应，其作用机制为CD39可将胞外ATP水解为AMP，而CD73可将AMP转化为具有免疫抑制作用的腺苷；同时CD39是该级联中的限速酶，是一种免疫开关，可以将ATP介导的促炎环境转变为腺苷介导的抗炎状态；CD39在免疫细胞中广泛表达，受环境和遗传因素的影响[48]。应激下常伴随着一些病理反应，而AMP或许对胎盘的稳态有调节的功能。因此，AMP参与缺血—再灌注损伤及胎盘缺氧或血管再生等病理生理过程。2.2腺苷对胎盘的调节功能腺苷膜转运体、腺苷受体及相应的细胞内信号网络的变化与妊娠病理的发展有关，其中与子痫前期的发生与发展息息相关[35]。子痫前期是母体围产期发病率和死亡率的一个原因，影响3%~5%的妊娠率[49]。由于子痫前期的发展机制包括腺苷依赖的生物学效应，腺苷膜转运体和受体以及相关的信号转导机制可能在子痫前期的病理生理学中发挥作用。子痫前期与母体血液和胎盘组织中腺苷浓度增加相关，推测其机制一是由于局部缺氧和缺血、微血栓形成[50]，促血管生成因子和抗血管生成因子[51]、内质网应激氧化应激与神经退行性失衡[52]所导致；二是腺苷可通过激活ARs后调控子痫前期病理生理的多个过程[53]，包括血管张力、血管生成、细胞增殖、内皮细胞通透性和炎症[54-55]，并且在其他不同的生理过程中具有多种作用，包括循环、肾血流、免疫功能或葡萄糖稳态[35]。因此，子痫前期相关并发症可能会由于腺苷受体、膜转运体或细胞信号传导机制的表达和活性改变而影响细胞对腺苷的反应[56]。这些机制可解释子痫前期螺旋动脉异常转化的低比例，引发细胞应激和炎症介质从胎盘释放到母体循环。细胞对腺苷的反应依赖于细胞外的腺苷浓度，腺苷主要受两个核苷膜转运蛋白家族的活性调节，细胞内和细胞外腺苷浓度也受质膜核苷转运体活性的调节[57]。细胞外间隙腺苷的浓度为30~200 nmol/L，但在缺氧、缺血或炎症等病理条件下，腺苷浓度可能高达1 μmol/L，这是腺嘌呤核苷酸释放和生成增加的结果[58-60]，并在全身、冠状动脉或肺血管系统产生强烈的血管扩张[61]。腺苷的释放发生在多种细胞类型中，包括内皮细胞、星形胶质细胞、心肌细胞、中性粒细胞和滋养层细胞[59]。因此，腺苷的释放或许与胎盘及胎儿发育过程中滋养层细胞、内皮细胞的形成和增殖相关。腺苷浓度变化常伴随一些特定的生长阶段及一些相关的生理过程的变化，并且腺苷的浓度变化在母体妊娠期间的表现尤为明显。在正常妊娠后3个月，腺苷浓度会升高[62]。腺苷浓度在子痫前期的母体和胎儿胎盘循环中随着缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）升高而升高[55]。2.3AMPK对胎盘的调节功能AMPK是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心，其可以通过刺激线粒体生物生成促进脂肪酸氧化。在脂肪组织中，AMPK抑制激素敏感脂肪酶的活性，降低甘油三酯的分解。AMPK通过刺激线粒体抗氧化剂和氧化应激蛋白表达降低氧化应激[63]，通过抑制炎症细胞因子（如TNF）减少炎症[64-65]，促进抗炎细胞因子IL-10产生[66]。因此，AMPK可以作为降低代谢综合征或Ⅱ型糖尿病患者脂肪组织质量、提高胰岛素敏感性的药物靶点。研究表明，AMPK可减少脂肪组织质量，提高胰岛素敏感性[67-68]。AMPK还可扩张血管，恢复子痫前期患者胎盘血流灌注，缓解其缺血缺氧症状，上调下游核孔糖蛋白62（p62）、核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor2，Nrf2）信号分子表达，增强机体自噬与抗氧化活性，减轻氧化应激损伤，促进胎儿生长发育，改善子痫前期症状[69-70]。因此，腺苷、AMP及AMPK参与了缺氧、缺血、由胎盘肥胖引起的氧化应激及炎症等过程的生理调节。腺苷、AMP及AMPK积极参与妊娠期的稳态维持，具有改善胎盘效率、提高母猪繁殖性能的潜力。3腺苷、AMP及AMPK对母猪繁殖性能的影响随着养殖业的规模化、集约化发展，引种后对优良品种的持续选育优化，母猪产仔数量逐渐增多。但我国能繁母猪的生产效果并不理想，主要原因是仔猪初生重不足和窝个体重差异大。仔猪由于初生重不足、活力弱会导致较高的断奶前死亡率，所以提高仔猪初生重等性能对改善母猪繁殖性能具有重要意义。AMP可以通过诱导低代谢状态，减少氧气需求量[4]。研究发现，腺苷受体ARs参与了血管生成、缺血再灌注等生理过程[34,58]。AMP及腺苷可通过激活内皮细胞上的A2受体介导冠状动脉微血管张力和反应性充血[71]。胎盘是一个封闭式、空间有限且不富含氧气的空间，对氧气或其他的营养物质有很大的需求量。因此，腺苷或AMP在胎盘血管形成和血管新生中具有重要作用，能够促进胎儿生长发育。AMPK活性受AMP/ATP比值变化的调节[72]，生理状态下AMPK与两分子ATP和一分子AMP结合时无活性，而在低能量状态下与三分子AMP结合会引起空间结构改变而发挥作用[73]，且AMPK与大量的激素相关联，被称作“能量开关”。腺苷与AMP被母猪吸收后对胎儿的营养分配有所改善，极有可能与AMPK的调节功能相关，需要继续对AMP和腺苷在胎盘营养调控机制上进行深入研究，特别需要注意AMPK与胰岛素的关系。有研究表明，胰岛素对心肌细胞AMPK的抑制作用可能是通过提高葡萄糖的代谢实现[72]，表明仔猪对能量的吸收不足有可能是自发性的，而腺苷、AMP及AMPK有可能改善这一症状，能够有效维持或提高母猪繁殖性能。4腺苷、AMP及AMPK在妊娠饲粮中添加的潜在价值目前，关于如何降低断奶前仔猪死亡率的研究较多，但仍然未能得到很好的解决方案。断奶前仔猪死亡的因素有很多，需要抓住主要原因而进行分析，科学探究仔猪断奶前死亡率的影响因素。仔猪初生重对仔猪断奶前死亡率具有重要影响，且胎盘对仔猪初生重起关键性作用，此时妊娠母猪日粮的营养就显得尤为重要。研究发现，腺苷与AMP的摄食具有改善高脂饮食肥胖小鼠与自发性高血压大鼠的异常糖代谢的作用[74]。AMP作为腺苷的下游代谢产物以及上游前体物质，在动物生产中的研究报道较少。Hossain等[75]研究发现，日粮添加AMP具有改善红鲷鱼体内粗脂肪的作用。研究发现，高脂饮食的大鼠模型中AMP类似物具有改善脂质合成的作用[76]。而AMPK是负责机体代谢和能量需求的蛋白激酶，其通过参与基因表达、蛋白质翻译调控细胞能量代谢。AMP可激活AMPK调节糖原、脂肪和胆固醇合成与分泌，在动物生理或病理过程中起重要作用[77]。因此，腺苷、AMP及AMPK具有调控母体胎盘代谢、血管生成、氧化应激与炎症的潜力，通过改变母猪营养策略，进而影响仔猪初生体重，最终改善母猪繁殖性能是可行的选择，具有作为妊娠母猪饲料添加剂的潜力，值得深入研究。5结论腺苷、AMP及AMPK对母体胎盘血管生成、预防胎盘肥胖引起的氧化应激与炎症等发挥重要作用，可将其作为提升胎儿生长发育的有效营养疗法在养猪生产中应用，改善仔猪初生重，为提高母猪繁殖性能提供新的研究思路。