为清除终末期肾病(ESRD)患者体内积累的代谢废物，提高ESRD患者的存活率，血液透析(HD)已成为肾脏替代治疗的主要方法之一[1-3]。纤维素最先应用于超滤膜，但纤维素链中的羟基作为亲核试剂，易引起机体活化，使机体产生炎症等免疫激活症状[4]。随着生物医用材料的高速发展，具有良好生物相容性的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)[5]、聚丙烯腈(PAN)[6]、乙烯-乙烯醇共聚物(EV-AL)[7]、聚酰胺(PA)[8]、聚砜(PSF)[9]和聚醚砜(PES)[10]等在HD领域应用较多。PES因其良好的热稳定性、耐腐蚀性、药物兼容性、水解稳定性与成膜性[11]，广泛应用于HD领域。但其固有的疏水性易引起非极性溶质与疏水性物质吸附，导致膜表面污染结垢，且与血液接触后易使蛋白质黏附，出现凝血或血栓等副作用。膜的污染会引起膜通量下降、临床性能降低、治疗成本增加等一系列问题，影响PES膜在HD领域的应用[12-13]。通过对膜材的改性能有效提高PES膜的亲水性与抗污能力，以达到提高器械性能的效果[14]。PES膜常用的改性方法主要有结构改性、接枝改性、共混改性和表面涂覆改性四种[15]。本研究从提高PES膜亲水改性和提高抗污能力方面，综述了近年来PES在HD领域中的最新研究成果与发展动态，通过对各种改性方法进行比较，展望了PES膜在HD领域中的发展趋势。1结构改性1.1PES单体改性在单体中引入杂环结构、两性离子等能达到提高PES亲水性与分离能力的目的[15-16]。Wang等[17]合成出一种含哌啶杂环结构的双酚单体，与4,4′-二氯二苯砜聚合，得到含哌啶环的聚醚砜(TAPES)，图1为哌啶二酚及TAPES的制备。TAPES阴离子交换膜在碱性环境中稳定，且亲水性优异，在血液中稳定性好，在HD领域具有较好应用前景。10.15925/j.cnki.issn1005-3360.2022.12.020.F001图1哌啶二酚及TAPES的制备Fig.1Preparation of piperidinol and TAPES张明明等[18]利用吲哚基和Mg2+间的“点-面”阳离子-π相互作用构建了一种厚度仅为38 nm的Mg2+-吲哚基超薄PES薄膜，图2为吲哚基PES的制备。其阳离子-π相互作用在分子识别、蛋白质与核酸的结构与功能等方面有诸多应用。10.15925/j.cnki.issn1005-3360.2022.12.020.F002图2吲哚基PES的制备Fig.2Preparation of indolyl PESDong等[19]制备一种叔胺功能化异吲哚啉-1-酮结构的二元酚单体，通过与4,4′-二氟二苯砜、双酚A共聚后，利用（3-溴丙基）三甲基溴化铵与之成盐，制得同时含有吲哚啉杂环与双季铵离子结构的PES。双季铵结构能形成更多相互连接的离子通道，极大提高了膜层的亲水性。在单体中引入哌啶、吲哚、异吲哚啉等杂环结构或季铵等两性离子，以形成良好的亲水/疏水相分离结构，提高PES膜的抗污染性与分离性能。此外，叔胺基团有较高的反应活性，可通过交联、接枝等反应进一步优化PES膜材的综合性能。1.2PES基体改性基体改性是将亲水性基团通过化学反应直接引入PES分子链中，以改善其亲水性，常用方法有磺化、羧化和氨化三种。常见的磺化手段是将PES加入98%的硫酸中以形成均相体系，再于低温下加入氯磺酸，最终得到磺化PES[20-21]，图3为磺化PES的制备。该类磺化PES膜在降低血液补体激活和凝血作用方面效果显著。此外，还提高PES膜的活性位点，为PES与纳米粒子的杂化提供基础[22]。10.15925/j.cnki.issn1005-3360.2022.12.020.F003图3磺化PES的制备Fig.3Preparation of sulfonated PES羧化能同时改善PES的亲水抗污性与pH响应灵敏性，使其在药物控制释放、化学及生物分离、组织工程等领域有着广泛的应用前景[23]，一般采用先酰化后氧化的方法制备羧化PES。Heidari等[24]先后通过乙酰化和氧化制备了一种羧化聚醚砜(CPES)。利用CPES制得的中空纤维超滤膜亲水性与分离性能优异，与纯PES膜相比，水通量增加3倍，具有良好的pH灵敏性。Salehi等[25]发现将CPES的凝固浴pH值从3增至12，其水通量由14.23 L/(m2‧h)增至28.03 L/(m2‧h)，水通量与亲水性均显著提高。氨化是将PES缓慢加入浓硝酸与浓硫酸的混合液中，制得硝化聚醚砜(PES-NO2)，利用SnCl2/HCl溶液将其还原为氨化聚醚砜(PES-NH2)[26]，图4为氨化PES的制备。此类PES的氨基能够与水形成氢键，亲水效果显著。10.15925/j.cnki.issn1005-3360.2022.12.020.F004图4氨化PES的制备Fig.4Preparation of ammoniated PES除提高其亲水性以外，氨化还能改善PES膜的抗污能力，并赋予一定抗菌性。Geng等[27]以PES-NH2为基底，将PA与基底接枝，制备的PA/PES-NH2膜的亲水性得到显著改善，分离性能稳定。Lin等[28]将聚乙烯亚胺(PEI)引入PES分子链中，所得膜层表面光滑，亲水性良好，并具有优异的水通量与防污性能。Hoseinpour等[29]将PES粉末浸入10%的乙二胺四乙酸溶液中氨化48 h，再通过活性氨基将羧甲基纤维素与硫酸化羧甲基纤维分别引入PES链中，制得的膜层具有较强的抗蛋白质、血小板吸附和抗菌能力。Simsek等[26]分别将氨基和酰胺结构引入PES芳环上，两种PES膜的水通量均有所提高，同时膜上的氨基和酰胺基还能有效抑制革兰氏阳性与阴性菌。氨化工艺简单，且稳定性与亲水效果显著，同时还赋予了PES膜一定的抗菌性，能有效抑制感染。在血液透析过程中，抑制外源性细菌侵入，减少细菌感染引起的并发症，并降低HD对环境的要求，具有良好的发展前景。在单体中引入含叔胺、季铵、两性离子的杂环化合物、离子基团等，增强了PES在血液中的稳定性、亲水性与分离性能，基体改性在PES聚合后，引入亲水性基团或聚合物，有效改善了膜的亲水抗污性能，并赋予了一定的抗菌性。2接枝改性接枝改性利用电磁波、等离子体或活性/可控自由基聚合法等刺激PES膜表面，以产生活性位点接枝亲水性基团或聚合物，降低疏水性，减少蛋白质吸附，提高抗污染能力[30]。2.1电磁波诱导接枝电磁波诱导接枝是PES表面改性的重要技术之一，通常选择不可见光区的紫外光(UV)、γ射线等对膜进行照射，在膜的局部产生活性位点，接枝时无须预处理，节约了改性成本和时间。Rahimpour[31]利用UV照射PES膜的表面，并将丙烯酸(AA)、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、1,3-苯二胺、乙二胺等亲水性物质分别接枝到膜表面以降低污染性与蛋白质排斥性。Adib等[32]以二苯甲酮作为光引剂，利用UV对PES膜进行活化，将超支化聚乙二醇(PEG)接枝到膜表面，该膜的亲水性和抗污性能显著提高，水通量增加48%，且截留性能稳定。该法反应条件温和，使亲水性聚合物长期固定在PES膜表面，结构可控性高。UV的诱导装置由紫外发光二极管替代传统的汞灯，具有能耗低、寿命长等特点，为PES的UV诱导接枝提供更安全、高效、环保的方法。利用原子核衰变产生γ射线对PES膜表面进行照射，使PES链段产生活性自由基引发亲水基团接枝，可得到较纯净的接枝聚合物。Fan等[33]利用γ射线，将甲基丙烯酸单体接枝到PES链段上，制得改性膜的水接触角(WCA)减至69.9°，水通量也大幅增加。Wang等[34]利用60Co-γ射线将苯乙烯磺酸钠(SSS)、AA、N-吡咯烷酮(NVP)接枝在PES上，在均相体系中制备PES衍生物。PES-g-SSS、PES-g-NVP、PES-g-AA/SSS、PES-g-NVP/SSS和PES-g-AA/NVP/SSS的衍生物可以通过相转化法直接用于以二甲基乙酰胺为溶剂制备膜。与未改性PES膜相比，PES-g-AA/SSS的水通量增加104.4%，PES-g-AA/NVP/SSS增加103.7%，且WCA、蛋白质与血小板黏附均显著下降。γ射线应用于大规模的生产制备时，存在设备、成本、技术等方面难题，同时γ射线能够与人体细胞发生电离作用，对人体危害较大，有关报道相对较少。2.2等离子体接枝与能量较高的γ射线相比，等离子体能量适中，不易击穿膜材，不易破坏PES分子链结构，更适合在HD薄膜表面制造接枝活性位点，且具有时间短、效率高等优点。利用空气、氩气、氨气等等离子体处理PES膜以获得活性位点接枝亲水性结构，有效提高渗透通量和表面亲水抗污染能力，保持膜层厚度、孔隙率不变[35]。Salimi等[36]通过空气电晕放电诱导甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱接枝PES膜表面，膜层具有更低的结垢和总过滤阻力，滤过效果稳定。Zhang等[37]利用Ar-NH3等离子体诱导AA接枝PES膜，其WCA由原始膜的67°下降至改性膜的(5±0.63)°，牛血清白蛋白分离率由61.5%增至93.8%，分离和防污性能优异。然而，等离子体放电过程易产生大量自由基、电子与离子，自由基能较好地在PES膜表面产生活性位点，电子、离子则会引起膜层表面严重的蚀刻、交联现象。根据自由基、电子、离子速率常数的不同，可在远程区实现自由基与电子、离子的分离，以减轻等离子体对膜层的损害。Li等[38]利用双悬浮探针和电子自旋共振方法，研究远程Ar等离子体中电子、离子和自由基的浓度分布，并预测最佳表面改性区域。研究发现，电子和离子在远区的相对浓度沿轴向逐渐降低。膜材距离Ar等离子体放电中心40 cm时，膜材表面几乎没有刻蚀现象，较大程度减弱了电子、离子对膜孔的损伤。2.3活性/可控自由基聚合及点击化学接枝基体改性因链长度可控性差[39]，易造成膜孔阻塞，滤过效率受限，采用原子转移自由基聚合法(ATRP)、可逆加成-断裂链转移聚合法(RAFT)和点击化学等方法，能够有效降低膜上自由基浓度，使接枝物均匀分布、长度可控[40]。Yin等[41]利用RAFT法合成的Pluronic F-127嵌段聚丙烯酸共聚物为PES膜提供活性位点，利用ATRP法将氨基封端的聚磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯接枝到膜表面。结果显示水通量提高5.6倍，抗污能力显著改善。Kong等[42]利用氧化石墨烯(GO)与半胱氨酸通过巯基-烯点击反应合成半胱氨酸功能化氧化石墨烯(CGO)，并利用两性离子接枝于PES表面，较大限度提高了膜层的分离性能，水通量与蛋白质抑制值分别为82.6 L/(m2·h)和99.8%，抗污性能良好。孟建强等[43]通过缩聚合成二烯丙基PES，利用巯基-烯点击化学的方法接枝巯基PEG，该法有效调节接枝密度和链长，使接枝链更稳定、可控，并改善其微分离性能。UV诱导接枝效果显著，反应条件温和，且改性后的膜材性能稳定，结构可控性高。等离子体接枝不易破坏链段结构，但产生的电子、离子容易引起蚀刻现象而造成膜孔损伤，宜在远程区进行膜层处理。γ射线能量较高，自由基利用率低，膜材损伤严重。活性/可控自由基聚合与表面点击化学能降低自由基浓度，抑制自由基的链转移和链终止，是实现分子设计、合成特定结构和性能聚合物的重要手段。3共混改性共混改性是将其他聚合物或纳米粒子与PES混合制膜，操作简单、效果显著，更适合规模化生产。此外，利用接枝改性对PES进行预处理，再与其他聚合物或纳米粒子共混成膜，能起到协同作用，具有良好的应用前景[44-46]。3.1PES与其他聚合物共混通过在铸膜液中添加一种或几种亲水性聚合物，经凝固浴与PES共混成膜，不仅提高亲水性，还使PES具有更多的生理活性。该法工艺简单，改性与成膜同步进行，减少了烦琐的后处理，改性剂能够同时覆盖膜表面与膜孔内壁，不会引起膜结构的破坏。Abdelrasoul等[47]通过UV辅助修饰的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与PES共混制膜，其防污性能与抗纤维蛋白吸附能力得到增强，能够有效防止血栓的形成，抑制补体活化。Irfan等[48]将羧化多壁碳纳米管(MWCNTs)与PVP共混入PES中，相比原始PES膜，复合膜对尿素和肌酐的透析清除率分别提高了3.4和3.0倍，亲水性增加了24%，水通量提高了6倍。Lusiana等[49]采用干湿相转化法，先将三聚磷酸交联壳聚糖(TPP-CS)包覆PES，再与PEG共混制得PES-PEG/TPP-CS膜。其吸水能力、亲水性和孔隙率显著增加，尿素和肌酐清除能力分别为20.87~36.40 mg/dL和0.52~0.78 mg/dL，优于传统PES膜，是优良的HD材料。羧基、羟基或磺酸基等阴离子具有抗凝血特性，Mansur等[50]利用上述基团修饰后的聚氨酯与PES共混，PVP充当致孔剂，制成平板膜。膜层存在大量指状孔结构，致使其亲水性明显提高，并降低了凝血酶的形成，延长凝血时间，血液相容性得以改善。虽然将亲水性聚合物与PES共混的优势明显，如有效提高PES膜的亲水性，增强抗污能力；提高抗纤维蛋白原吸附和细胞相容性能力；改善对血清蛋白和血小板吸附的血液相容性；增强肌酐的清除率，降低血小板黏附；改善抗凝血作用，防止血栓。然而，亲水性聚合物也存在与PES相容性较差，易被洗脱等缺点。兼具疏水基与亲水基的两性聚合物既解决了与PES相容性差的问题，又提高其亲水性，是PES共混改性的新方向。Bao等[51]将聚（甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵-甲基丙烯酸甲酯）共聚物与PES共混，通过静电纺丝技术制备纳米纤维膜。该膜亲水性良好，且对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抗菌效果明显。Lü等[52]将聚（[2-（甲基丙烯酰氧基）乙基]）三甲基氯化铵与PES共混得到纳米纤维膜，最佳WCA值低至0，最大孔径高达28.19 nm，表现优异的亲水性和渗透性。两性聚合物中的疏水片段与同具疏水性质的PES相容性更高，能够有效防止聚合物洗脱，而亲水片段能够提高亲水性，合理调节两性聚合物各片段的比例，有利于延长膜的亲水抗污能力与使用寿命。3.2PES与纳米粒子共混纳米粒子为制备高性能HD膜提供了一种有效途径，通常将亲水性无机纳米粒子引入PES溶液或凝固浴中共混，所得膜具有良好的渗透性与亲水抗污性。Tsehaye等[53]通过共混手段将TiO2引入PES膜中，WCA从72.2°下降到57.4°。Martín等[54]将SiO2掺入PES中，增强了膜的亲水抗污能力，同时改善了膜的透过性。此外，GO、碳纳米管等碳基纳米粒子，能够增强膜的亲水抗污能力。Safarpour等[55]将CeO2/GO纳米粒子共混入PES中，得到具有高透过性与分离性能的PES膜，水通量增加了64%。Verma等[56]以维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为相容剂，MWCNTs作填料制备PES膜。该膜亲水性良好，WCA明显下降，血液相容性大幅提高。Chu等[57]利用层状GO与中空埃洛石纳米管(HNTs)，分别制备出底面孔隙率高，最大水通量增幅达176%的PES/HNTs与PES/GO膜。虽然纳米粒子与PES共混操作简单、成本低廉、效果显著，但膜层孔径可控性差，且纳米粒子易发生团聚而降低稳定性，不利于长期使用。共混操作简单，能灵活掺入各种添加剂，为PES膜的规模化、个性化生产提供了保障。但亲水性聚合物与纳米粒子易被洗脱或团聚，长期使用后性能大幅降低，寿命短，而两性聚合物共混的PES膜抗洗脱能力强，改性效果显著，具有良好的发展前景。4表面涂覆改性传统共混改性存在易洗脱、纳米粒子孔径不可控等缺陷，因此促进了PES膜表面涂覆改性技术的发展。该技术对改性剂需求低，效果显著，在增强血液相容性的前提下，不影响PES的基本骨架，主要分为表面自组装和表面涂层两种。4.1PES膜表面自组装表面自组装是利用不同材料之间的异种电荷相互吸引作用，使生物高分子、改性纳米粒子附着在PES膜表面，对膜的本体结构影响较小，且操作简便、环境污染少。其中静电逐层自组装法(LBL)是一种高效低成本的表面自组装方式，即通过带电材料形成的相互作用力依次将聚合物与纳米粒子组装到PES膜表面。Xie等[58]通过LBL法，将PEI和磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯制备的两性聚合物与纳米Ag组装到PES膜表面，WCA显著降低，亲水性得到改善，抗蛋白质吸附与抗菌性能优异。Heng等[59]通过LBL法在PES膜上构建了一层氮掺杂碳量子点/二氧化钛纳米涂层，该涂层具有优异的防污性能，但其血液相容效果不佳。Chen等[60]利用氢键层层自组装技术(HB-LBL)制备了鞣质酸-聚N-丙烯酰吗啉(TA-PACMO)功能化PES血液透析膜。该膜兼具了TA的抗氧化性与PACMO的高生物相容性，亲水性与抗凝效果明显，血小板和红细胞黏附受到抑制，能有效去除血液中的尿素及机体内的其他代谢废物，随着TA-PACMO的增加，膜的亲水抗污能力将进一步增强。4.2PES膜表面涂层表面涂层法是通过物理吸附、旋涂、喷涂以及静电纺丝等技术[15]，并利用各种非共价相互作用在PES膜表面涂覆一层改性材料，以增强膜的亲水抗污能力，但此类涂层不稳定、易剥离。选择黏附能力优异的涂层材料是保证表面涂层法有效实施的重要条件之一。研究发现，多巴胺(DA)及其衍生物可以自聚合，形成可以黏附在各种基材上的聚多巴胺(PDA)[61]涂层，能有效解决涂层易剥离问题。Haghdoost等[62]通过静电纺丝技术制备了PES/PVP-沸石核壳纳米纤维涂层结构，该涂层具有较好的生物相容性，解决了血小板黏附问题，并可用作穿戴式的HD。Zhao等[63]以PDA为介导活性涂层，将L-丝氨酸固定到PES膜上，该膜具有优异的内毒素去除率与抗蛋白质吸附能力，在治疗血液毒素引起的并发症上效果显著。虽然DA效果显著，但DA价格昂贵[64]，鞣质酸(TA)结构与DA相似且价格低廉，成为取代DA的较优选择。TA是一种天然多酚，具有抗霉、抗菌及优异的生物相容性[65]。Zhang等[66]利用TA、D-天冬酰胺(DAS)与3-巯基-1-丙烷磺酸钠(MPS)在PES膜上涂覆了一层类肝素涂层。类肝素涂层上的羧基、磺酸基等亲水基团将PES膜的WCA降至37°，且亲水抗污与尿素去除效果显著，表面涂层稳定。表面涂覆改性能将聚合物轻松附着于PES表面，所得改性膜具有优异的亲水、抗污能力。其中表面自组装操作简便，对膜结构影响小，不易产生不良性能。表面涂层法制得的薄膜具有较强的稳定性与抗洗脱能力，能够延长使用寿命，其中PDA成本较高，TA更符合工业化需求。5结论PES膜常用的四种改性方法中，结构改性方法相对复杂，且引入的亲水基十分有限，在提高PES膜亲水抗污能力方面并不显著，因此结构改性只能作为辅助手段为后续改性方法提供基本骨架。接枝改性效果相对稳定，但设备成本高、接枝链长度不可控。传统表面涂覆改性效果明显，但涂层易洗脱，抗凝与防污性能随时间的推移大幅降低，LBL法能有效增强改性涂层的稳定性。共混改性操作简单、效果显著，与无机纳米粒子杂化后更能提升其综合性能，既保证了膜层亲水抗污能力，又降低了成本，仍是制备HD用PES膜的主流方向。未来亲水抗污型PES的发展方向应是以结构改性和接枝改性为预处理的多元共混改性制膜，再结合LBL对膜层进行修饰。通过结构修饰和接枝程度来调节PES活性位点的均匀性，定向赋予优异的亲水抗污性能。制膜后，在不影响主体结构的前提下利用LBL改性涂层，既能增强亲水抗污能力，又限制了共混材料的洗脱，增强稳定性，延长膜层使用寿命。