下丘脑是自主神经系统的主要控制中心，直接与大脑皮质和垂体连接，可提供有关身体营养状况的外围信号因子到达下丘脑后，通过内分泌系统调节采食、能量消耗和营养分配产生响应，维持新陈代谢、调节体温[1]。脂肪是哺乳动物的能量储存组织，机体内的脂肪组织根据分布位置、细胞形态、结构和生物学功能可分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和诱导性棕色脂肪组织（iBAT），即米色脂肪组织。在寒冷环境中，机体会通过物理方法进行热保存，若这种热保存机制长期无效就会激活兼性产热。BAT是兼性产热的主要场所[2]。WAT脂滴大，富含白色脂肪细胞、血管细胞和基质细胞，动物摄入体内的过多能量主要以甘油三酯（TG）的形式存储。在机体需要能量时，经储存的TG释放脂肪酸，通过脂肪酸氧化提供能量[3]。BAT细胞体积比WAT细胞小，其细胞表面密布交感神经纤维，含有大量毛细血管和线粒体及细胞色素，产热时需要消耗大量脂肪酸和葡萄糖，通过线粒体的氧化磷酸化解偶联作用将能量转化为热能[4]。BAT表达解偶联蛋白-1（UCP1）标志BAT细胞成熟。BAT对于维持脂肪组织的代谢平衡具有重要意义。关于iBAT的来源与功能目前尚存在争议。iBAT的来源有以下几种可能：来自WAT中的前棕色脂肪细胞的分化，具有产热特性[5]；前白色脂肪细胞的分化[6]；WAT细胞的转化[7]；骨骼肌前体细胞的分化[8]。文章重点综述在冷暴露下，下丘脑的视前区、弓状核、背内侧核等区域参与调节脂肪组织褐变产热的机理。通过以下丘脑为主的神经内分泌系统影响脂肪组织褐变产热的研究，可以了解冷暴露下幼龄畜禽冷应激的形成机制，为进一步研究如何降低畜禽生产中的冷应激提供理论依据。1下丘脑不同区域对脂肪组织褐变产热的调节作用冷暴露会激活WAT中的iBAT产热，这一过程被称为褐变[9]。Vitali等[10]发现，冷暴露可刺激WAT的褐变，促进iBAT的增殖、激活和招募。寒冷刺激通过交感神经系统诱导前脂肪细胞向iBAT分化，从而增加iBAT细胞在皮下组织的数量和比例。目前，大部分研究表明，WAT褐变及BAT产热均由下丘脑通过复杂的神经内分泌系统控制调节，涉及多个神经元群体和不同细胞核中的信号通路。1.1下丘脑视前区视前区（POAH）是感觉温度的主要脑核。当外环境温度发生变化时，机体通过温度敏感神经元接收周围和中央的热信号，调节体温[11]。在冷暴露下，下丘脑视前区接收来自身体其他部位温度敏感区域的冷信号，刺激下丘脑诱导BAT产热[12]。下丘脑视前区直接与下丘脑腹内侧核相连，以激活BAT的产热反应应对寒冷[13]。也有研究发现，视前区的神经元通过γ-氨基丁酸（GABA）与DMH以及脑干中缝苍白球（rRPA）相连，rRPA通过调控环磷酸腺苷（cAMP）的水平诱发BAT的产热[14]。1.2下丘脑弓状核下丘脑弓状核（ARC）位于正中隆起正上方，渗透血脑屏障，鉴别外周信号进入大脑[15]。因此，下丘脑弓状核被认为是大脑感知循环中的一个闸门。下丘脑弓状核是异质性的，包含多个神经元。瘦素、神经肽Y（NPY）、阿片黑皮素原（POMC）等神经元除了控制采食行为外，还可以调节能量消耗[16]。下丘脑弓状核中的瘦素是通过交感神经激发BAT产热[17]，而NPY的激活可减少BAT产热[18]。POMC参与通过交感神经系统调控的BAT产热和瘦素依赖的BAT和WAT产热[19]。研究发现，在AgRP神经元中缺乏促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRFR-1），减少寒冷中的雌性小鼠棕色和米色脂肪细胞的产热[20]。1.3下丘脑背内侧核下丘脑背内侧核（DMH）通过交感神经传递参与棕色和米色脂肪组织产热的中央控制。DMH参与发热反应，在此过程中，一些下丘脑背内侧核谷氨酸神经元通过rRPa激活交感神经纤维，从而激活BAT。这个过程涉及两组神经元：DMH内的GABA能神经元抑制谷氨酸能神经元；在下丘脑视前区的前列腺素E2（PGE2）激活下，刺激下丘脑视前区中的GABA能神经元抑制下丘脑背内侧核GABA能神经元[15]。研究发现，下丘脑DMHBDNF神经元也是一种冷激活神经元，该神经元被寒冷激活后可以增加BAT产热，增加能量消耗和UCP1的表达[21]。DMH中的NPY能够通过交感神经调节激活BAT和WAT产热。有研究证明，破坏DMH中NPY可增加BAT产热和WAT的褐变[22]。下丘脑NPY在控制产热和促进脂肪能量储存方面起重要作用[23]。但在某些条件下，如高能量需求、饮食诱导肥胖或冷暴露下，DMH中的NPY会增加产热过程，这一现象与冷暴露后下丘脑弓状核中的NPY表达减少或NPY会降低BAT激活的现象不同[24]。小鼠下丘脑弓状核中缺乏瘦素受体（LepR）会减少BAT产热，促进体重增长[25]，表明DMH中的瘦素也在交感神经系统介导的BAT产热激活中起着调节作用。1.4下丘脑腹内侧核冷暴露下，下丘脑腹内侧核（VMH）在产热调节中的重要性已得到充分证实。该核的主要作用在于整合外周冷信号，以协调产热反应。下丘脑腹内侧核中的兴奋性神经肽（如谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺和色氨酸）会激活BAT产热[26]。研究发现，下丘脑内侧背侧区（dmVMH）的前强啡肽（PDYN）神经元是在冷刺激下通过内源调节保证体温恒定的中枢神经元，同时dmVMHPDYN具有整合冷刺激传入信号并将其与已知的体温调节通路连接起来的功能；该研究还通过脑局部光激活试验证明dmVMHPDYN神经元被激活后，小鼠的BAT含量、体温、心率及血压皆有所上升，而抑制该神经元活性后出现了完全相反的结果，表明下丘脑dmVMHPDYN神经元具有通过调节体内脂肪代谢来维持体温恒定的功能[27]。许多信号因子，如甲状腺激素（THs）[28]、骨形态发生蛋白8B（BMP8B）[29]和雌二醇（E2）[30]等药物，已被证明通过共同的机制发挥作用，包括通过抑制AMPK，调节交感神经纤维对BAT和WAT的激活[29]。有研究表明，BMP8B通过谷氨酸能纤维减少与下丘脑外侧区相连的下丘脑腹内侧核神经元中的AMPK而起作用。谷氨酸能纤维刺激食欲素（OX）系统，进而激活交感神经系统，促进BAT和WAT中的产热[29]。相反，脂联素和抵抗素通过激活下丘脑AMPK导致BAT产热减少[31]。下丘脑腹内侧核中的能量传感器AMPK通过交感神经系统作为大脑脂肪轴的典型调节器[32]。1.5下丘脑外侧区下丘脑外侧区（LHA）与BAT产热和WAT的褐变有关。LHA是下丘脑中调节食物摄入的核团中调节饥饿或进食的中心，主要在LHA中表达的增食欲神经肽增食欲素A和B（OX-A和-B）是BAT和WAT产热的诱导物[33]。OX参与棕色脂肪细胞的发育、分化和功能[34]。下丘脑外侧区接收来自下丘脑腹内侧核的信息投射，OXs的过度表达激活调控BAT和WAT产热的交感神经[29]。敲除OX基因直接影响小鼠应激反应中的产热作用，表明OX在应激依赖性产热中起着重要的调控作用[35]。OX神经元也参与BMP8B诱导的产热[29]。下丘脑外侧区中的OX可能通过触发AMPK-下丘脑腹内侧核等其他外周信号激活产热，但其机理仍尚未清楚。1.6下丘脑室旁核下丘脑室旁核（PVN）在应激下，通过γ-氨基丁酸（GABA）能神经元调节摄食行为和能量平衡，也参与调控脂肪产热[36]。雌激素是一种重要的激素，不仅对维持全身各脏器的功能及稳态具有重要意义，而且与动物的肥胖也具有很强的相关性。研究表明，男性性腺的功能衰退会造成内脏脂肪增多和胰岛素抵抗，最终导致脂肪代谢的紊乱[37]。研究表明，雌激素的这些功能正是通过PVN神经元的活动和基因表达实现[38]。下丘脑室旁核还通过交感神经激活诱导BAT产热和WAT褐变产热。有报道称，刺激下丘脑室旁核可直接激活BAT产热[26]。下丘脑室旁核中的病变会导致产热降低[32]。也有研究表明，下丘脑室旁核和BAT之间存在解剖学联系[39]。当下丘脑室旁核受到兴奋性物质，如促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、去甲肾上腺素、瘦素或黑素、皮质素等的刺激时，会激活BAT产热[26,40]，证明了下丘脑室旁核和BAT之间的联系。敲除下丘脑室旁核正确发育所必需的因子单一同源物1（SIM1）基因，可导致BAT产热减少，表明下丘脑室旁核可诱导BAT产热[41]。下丘脑室旁核注入可卡因和苯丙胺调节转录肽（CART），可增加棕色和米色脂肪细胞中UCP1、UCP2和UCP3的表达，这证明了下丘脑室旁核诱导WAT褐变[40]。少数研究结果显示，直接或间接刺激下丘脑室旁核可抑制或不影响BAT产热[41]。冷暴露下，下丘脑室旁核中的神经元可通过脑干，抑制交感神经对BAT激活产热[42]。2下丘脑调控脂肪细胞褐变产热的信号通路冷暴露是BAT产热的一个主要生理激活因子。下丘脑调节脂肪组织的褐变产热的途径见图1。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2023.02.026.F001图1下丘脑调节脂肪组织的褐变产热的途径由图1可知，当机体暴露于寒冷环境中时，下丘脑通过交感神经系统发送信号，与BAT细胞膜上的β-肾上腺素能受体（ADRB3，小鼠的β3受体和人类的β2受体）结合[43]。ADRB3可通过两条途径介导cAMP反应，如：增强UCP1的转录；启动蛋白激酶A（PKA）依赖性脂解以释放能够急性激活UCP1的脂肪酸。已有研究表明，ADRB3基因与羔羊耐寒性相关，也会影响羔羊初生重、生长率、胴体组成和绵羊产毛量等[44]。在耐寒能力较低的羊群中，ADRB3基因的变异可能是导致去甲肾上腺素刺激的产热作用缺失的主要原因[45]。脂肪组织是ADRB3表达的主要位置，在BAT非颤抖产热、WAT脂解和消耗贮脂中起着重要的作用[46]。ADRB3能够与Gs蛋白结合，激活腺苷酸环化酶（AC），提高胞内cAMP的水平，激活PKA，进而活化激素敏感脂酶（HSL）。HSL是脂肪降解过程中的限速酶，可以催化TG水解生成甘油二酯，并催化甘油二酯水解为甘油一酯。ADRB3还可以水解甘油一酯为游离脂肪酸，为线粒体呼吸链提供游离脂肪酸[47]。脂肪酸作为生热作用的底物，参与BAT产热过程中UCP1的调节或功能中。PKA通过激活AMPK的上游激酶肝激酶B1（LKB1），激活AMPK。随后通过去乙酰化激活沉默信息调节因子1（SIRT1），通过调节线粒体生物生成中关键蛋白（UCP1和PGC-1α）的表达，增加线粒体DNA含量、大小和丰度，这条途径被称为SIRT1-LKB1途径[48]。此外，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、含PR结构域的蛋白16（PRDM16）、核受体辅助激活因子1α（PGC-1α）等是诱导WAT转化或激活BAT产热过程中的重要的决定因子[49]。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，已被确定为细胞内能量应激的传感器，并且在调节人类肥胖方面具有重要作用[50]。目前，调控AMPK的活性被认为是治疗2型糖尿病和肥胖症等代谢疾病的有效方法[46]。在BAT细胞中，AMPK可以磷酸化甘油三酯脂肪酶（ATGL）和HSL，这些酶通过PKA促进细胞内脂肪分解，产生游离脂肪酸，与UCP1结合，引起其构象变化，从而导致跨线粒体内膜的电化学梯度消散，并促进线粒体中的热量生成。AMPK可促进分化簇36（CD36）的易位和脂蛋白脂肪酶（LPL）的激活，LPL在细胞外脂解和随后从循环脂蛋白摄取TG衍生脂肪酸中起重要作用。AMPK可以磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC），从而释放对线粒体肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的抑制。CPT1蛋白负责运输游离脂肪酸到线粒体，为UCP1的氧化磷酸化和散热提供燃料，这种作用在小鼠肝脏中尤为明显。有研究表明，AMPK的抑制导致棕色前脂肪细胞向成熟BAT细胞的增殖减少[51]。AMPK亚单位AMPKα1、AMPKα2的独立敲除以及AMPKβ1、AMPKβ2、AMPKγ1和AMPKγ3亚单位的联合敲除会导致白色脂肪组织中UCP1丰度降低，表明褐变减少[52]。当用ADRB3激动剂CL316243治疗小鼠时，对照小鼠中褐变重要标记物（如PPARγ和UCP1）的mRNA表达均上调，但AMPKβ1/AMPKβ2基因敲除小鼠中未见上调[47]。研究表明，AMPK对ADRB3介导的褐变至关重要。AMPK激活会诱导WAT细胞褐变，从而调节产热[53]。3结论下丘脑作为自主神经系统的主要控制中心，其不同区域和神经元均参与调控WAT褐变和BAT产热，且主要通过交感神经系统介导ADRB3/AMPK信号通路完成。在寒冷刺激下，产热过程的自主控制对于机体维持能量平衡至关重要。因此，借鉴人和小鼠WAT褐变及BAT产热的神经元和分子机制的认识，深入了解冷暴露下幼龄畜禽产热机制，可为在生产中降低其维持能量、提高生产性能和福利水平提供参考。研究下丘脑调节脂肪褐变产热的机理可以从根源上理解动物冷应激的形成机制，为降低动物的应激水平、改善动物的生产性能提供一定参考。同时也可以通过对该机制的研究探索如何提高农场动物的脂肪沉积能力，提高肉用动物的增重速度和产肉量，有利于提升畜牧业的经济效益。