可降解高分子是一类可以通过水解或酶催化降解的高分子材料[1]，在生物医学领域得到了广泛的应用，包括手术缝合线、骨固定装置、血管移植、支架、导管、防粘连装置、人造皮肤和药物输送系统等[2-3]。相比不可降解材料，可降解高分子用于医疗方面可被人体吸收，避免了二次手术，植入体内后不会引起长期的异物反应。可降解高分子用于组织工程支架材料，可以为受伤、患病或衰老组织进行重建，是重要的研究方向[4]。聚乙醇酸(PGA)是一种具有优异生物相容性的可降解高分子材料[5-7]，被广泛应用在可吸收手术缝合线、组织工程支架、骨固定装置等高附加值医用产品领域[5]。目前PGA的合成主要采用乙醇酸直接缩合聚合法和乙交酯开环聚合法[8]。采用直接缩聚法得到的PGA分子量较低，产品的力学性能较差，其强度不能满足缝合线的要求，通常只用于药物缓释载体等方面。乙交酯开环聚合法得到的PGA分子量较高，是目前普遍采用的合成方法。本研究综述了PGA的合成方法，总结并展望了PGA在生物医学领域的应用。1PGA的合成PGA的合成方法主要有直接缩聚、开环聚合及其他聚合方法。直接缩聚法以卤代乙酸盐、卤代乙酸、乙醇酸等作为原料，通过缩聚制得PGA。开环聚合方法是以乙交酯为原料的合成方法，目前在工业上被普遍采用。1.1直接缩聚方法Epple等[9]和Schwarz等[10]将氯乙酸钠在150~200 oC的条件下进行固态聚合反应得到PGA。该方法制得的PGA聚合度约为40，对应的分子量约为2 300 g/mol。Pinkus等[11]将氯乙酸或溴乙酸与三乙胺在硝基甲烷溶液中反应制得PGA。以溴乙酸为例，在反应初期，溴乙酸和三乙胺反应生成三乙胺溴乙酸盐，溴乙酸离子可发生分子间亲核取代反应，通过逐步聚合得到PGA。制得的PGA数均分子量为10 600 g/mol，聚合度达到180。以乙醇酸为原料，PGA可以通过熔融/固相缩聚、熔融缩聚、溶液缩聚和共沸缩聚等方法制得。Takahashi等[12]通过乙醇酸熔融/固相缩聚反应制得PGA。乙醇酸在190 ℃条件下经熔融缩聚反应获得乙醇酸低聚物，由于其熔融结晶温度与聚合反应温度接近，低聚物发生结晶并以固相形式进一步缩聚提高分子量。通过筛选催化剂，发现二水合乙酸锌的催化活性最高，PGA的重均分子量可达91 000 g/mol。该反应用时长达25 h，效率较低。若提高反应温度，采用熔融缩聚方法，可以缩短反应时间至1.5 g。但合成的PGA重均分子量仅为40 000 g/mol，外观为棕色，分子量无法随反应时间的延长而增加，表明解聚副反应与缩聚反应达到了平衡[13]。溶液缩聚也被用于乙醇酸的直接聚合，缩聚产物游离水更容易从体系中脱去，有助于聚合反应正向进行，但对于抑制解聚反应效果不明显，因此PGA的分子量并不高[14]。Sanko等[15]在缩聚中引入共沸溶剂，通过共沸蒸馏去除反应水。以苯甲醚为溶剂，三氟甲磺酸为催化剂，在154 oC下共沸缩聚反应30 h后得到分子量为27 000 g/mol的PGA。缩聚方法无法获得高分子量PGA的主要原因是PGA存在环链平衡。在高温、高真空条件下，PGA链回咬生成乙交酯的速率明显加快，导致反应体系达到平衡时乙交酯浓度明显增加，进一步导致PGA分子量无法升高。固相缩聚可以获得较高分子量的PGA，因为其较低的反应温度在一定程度上避免了PGA分子链的回咬，因此，有效抑制PGA链回咬生成乙交酯是获得更高分子量PGA的关键点。1.2开环聚合方法乙交酯的开环聚合反应是当前合成高分子量PGA普遍采用的方法。与缩聚方法相比，开环聚合方法不仅可以得到分子量更高的PGA，还可以有效控制分子量大小及端基种类。在合成乙交酯-其他环状酯共聚物时，开环聚合方法易于调控分子链中的单体顺序，获得更丰富的结构和性能。根据使用的催化剂种类不同，乙交酯的开环聚合反应聚合机理一般分为配位-插入聚合、阴离子聚合和阳离子聚合。1.2.1配位-插入聚合工业上广泛使用辛酸亚锡作为乙交酯开环聚合的催化剂，其具有催化活性高、可溶于乙交酯单体等特点。辛酸亚锡和醇类化合物的配合使用比单独使用辛酸亚锡具有更高的聚合速率。因为辛酸亚锡和醇可以反映生成活性中心，即二价锡烷氧基化合物。此外，乙交酯中一些杂质，如水、乙醇酸及其寡聚物等，可以和辛酸亚锡形成活性中心引发聚合反应[16]。图1为辛酸亚锡催化乙交酯开环聚合机理。从图1可以看出，辛酸亚锡和脂肪醇完成配体交换生成Sn(OR)2，乙交酯的酯键和Sn通过配位作用生成四元环过渡态，该酯键发生断裂，乙交酯完成插入和分子链的生长。而未参与形成活性中心的脂肪醇可作为链转移剂影响PGA的链增长，进而影响PGA的分子量。因此，可以通过控制脂肪醇的含量控制PGA分子量。辛酸亚锡能够催化PGA分子内和分子间的酯交换反应，导致PGA分子量分布较宽，PDI一般在2.0左右。虽然辛酸亚锡在乙交酯开环聚合反应中具有高催化活性，但其具有生物毒性。因此，寻找具有高活性的无毒或低毒催化剂是研究热点。基于铝，钇，镧，铁和锌等金属烷氧基化合物常被用于乙交酯的配位-插入聚合。Jem等[7]采用二苯基溴化铋作为催化剂，得到数均分子量高达245 000 g/mol的PGA，表明低毒、高效的铋系催化剂在乙交酯开环聚合方面具有一定潜力。10.15925/j.cnki.issn1005-3360.2023.06.025.F001图1辛酸亚锡催化乙交酯开环聚合机理［16］Fig.1Mechanism of ring-opening polymerization of glycolide catalyzed by stannous octoate［16］1.2.2阴离子聚合Braun等[17]将一些典型的阴离子聚合引发剂，包括正丁基锂、醋酸钾、萘基钠、三乙胺、N,N-二甲基苄胺等，用于乙交酯的开环聚合反应，得到特性黏度为0.1~0.23 dL/g的PGA。难以获得高分子量PGA的原因可能是聚合反应过程中存在较多的副反应，例如酯键α位质子被引发剂夺去以形成新的碳负离子并发生副反应。Dobrzynski等[18]采用温和的乙酰丙酮钙作为阴离子聚合引发剂，在反应0.5 h时PGA的特性黏度达到0.64 dL/g，继续延长反应时间，由于分子量升高而不能溶解于测试溶剂六氟异丙醇，最终反应至24 h时单体转化率达到85%。结果表明，较温和的阴离子聚合引发剂更容易获得高分子量PGA，但反应时间相对较长。1.2.3阳离子聚合用于乙交酯阳离子开环聚合反应的催化剂经历了长期研究并取得了一定成效。质子酸可以被用于催化乙交酯的阳离子聚合反应，当使用硫酸或磷酸等质子酸时，得到的PGA分子量偏低，表现为脆性和深色[19]。Amine等[20]利用经质子交换的蒙脱土作为阳离子型催化剂用于乙交酯本体聚合，优化催化剂用量和反应温度后PGA的黏均分子量可以达到约40 000 g/mol。相关机理研究表明，乙交酯是通过酰氧键的断裂再插入聚合物分子链中完成分子链的生长。Jonte等[21]采用烷基化试剂作为阳离子型催化剂，如三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯等，在100 ℃的硝基苯中进行乙交酯溶液聚合，经过100 h的反应，单体转化率可以达到95%以上。但PGA分子量低于20 000 g/mol，PDI大于2。主要是由于该体系中存在分子链的回咬，分子链间的酯交换等副反应以及PGA容易结晶并发生相分离。Lewis酸可以作为乙交酯聚合的阳离子型催化剂，包括氯化锌，氯化亚锡，氯化铁，氯化铝，四氯化钛，三氟化硼乙醚络合物，三氟化锑等[22-23]。Frazza等[22]利用二水合氯化亚锡作为催化剂，经本体熔融聚合获得重均分子量为145 000 g/mol的PGA。Sato等[16]采用二水合氯化亚锡作为催化剂，十二醇作为引发剂，在170 ℃下完成乙交酯熔融-固相聚合。该方法制得的PGA的重均分子量可以达到280 000 g/mol，可以通过改变十二醇的用量调节PGA的分子量，提高催化剂浓度可以提升聚合速率。图2为氯化亚锡催化乙交酯开环聚合机理。从图2可以看出，氯化亚锡和脂肪醇反应生成正负离子对，乙交酯被质子活化后酯键断裂并生成新的离子对，完成分子链的生长。该催化剂具有一定应用前景，但锡类催化剂存在一定的生物毒性，需要在应用过程中注意用量以及减少对环境的影响。10.15925/j.cnki.issn1005-3360.2023.06.025.F002图2氯化亚锡催化乙交酯开环聚合机理［16］Fig.2Mechanism of ring-opening polymerization of glycolide catalyzed by stannous chloride［16］1.3其他聚合方法PGA也可以由甲醛和一氧化碳合成得到。Göktürk等[24]以三聚甲醛和一氧化碳为原料，三氟甲磺酸为催化剂，得到分子量低于2 000 g/mol的PGA。经醋酸锌催化的固相聚合，PGA的分子量提高至45 000 g/mol以上。该方法为从生物质原料C1合成PGA提供了一条简单有效的途径。2PGA在生物医学领域的应用借助于PGA高分子链规则紧密的堆积，PGA比其他生物可降解高分子展现出更高的模量和强度。PGA的杨氏模量达到了7 GPa，而PLA和PBAT的杨氏模量分别为1.2~2.7 GPa和0.04~0.08 GPa。PGA的拉伸强度达到了115 MPa，明显高于其他生物可降解高分子，与特种工程塑料PEEK的拉伸强度相当。PGA分子链中大量易水解的酯键使PGA具有优异的可降解性能。PGA被植入人体后，经过水解以及在酶的作用下生成乙醇酸，乙醇酸可以被酶转化为可用于蛋白质合成的甘氨酸，也可以转化为丙酮酸盐并进入三羧酸循环，从而产生能量、二氧化碳和水，部分乙醇酸随尿液排出。体外和体内的生物相容性研究发现，PGA生物材料表现出优异的生物相容性。因此，PGA在可吸收缝合线、骨折内固定、组织工程、药物递送和生物胶水等生物医学领域取得显著成效。2.1可吸收缝合线PGA作为合成高分子最先被用于制备可吸收缝合线[25]。由于PGA的结晶度较高、刚性较高，需要多股PGA纤维编织才能够满足缝合线使用要求[25]。PGA经熔融纺丝制得PGA纤维，在高于玻璃化转变温度条件下，将纤维牵伸至原始长度的数倍，提高分子链在轴向方向上的取向度，从而提高PGA纤维的模量和拉伸强度。PGA纤维经编织、涂层等工艺制成PGA缝合线。植入人体后，Dexon Plus缝合线在体内的拉伸强度半衰期约为2周，完全失去拉伸强度的时间约28 d，缝合线完全吸收的时间一般为50~90 d[26]。人体组织的愈合过程是相似的，在愈合的初期存在着0~5 d的滞后期，在此期间伤口没有强度，必须靠缝线支撑。第6~14 d是纤维形成期，在这个阶段组织将逐渐获得强度。伤口强度以较慢的速度增加并趋于平稳，直至最终强度[27]。对于可吸收手术缝合线，其失去强度的速度不能快于伤口组织愈合恢复的速度。而不同组织愈合速度不同，一般筋膜组织比皮下或皮肤组织需要更长愈合时间。Deveney等[27]研究发现，相比于羊肠线，PGA缝合线用于肠道伤口可以获得更高的愈合强度，并且在愈合过程中没有产生炎症等缺点。通过比较会阴侧切伤口的缝合手术中肠线和Dexon Ⅱ缝合线的效果，发现Dexon Ⅱ缝合线可以有效减轻产妇术后切口疼痛，避免了肠线反应，且皮肤对合美观，伤口无须拆线，术后住院时间缩短。采用Dexon线连续缝合加结扎术与不可吸收丝线缝合加结扎术处理肺癌支气管残端，发现在围手术期前者的刺激性干咳发生比例明显降低，支气管胸膜瘘发生率也明显降低[28-29]。2.2骨折内固定材料以可吸收高分子PGA作为骨折内固定材料，由于PGA的弹性模量与骨骼更加接近，避免了应力遮挡，更有利于骨折早期愈合，且无金属的腐蚀反应，不干扰放射影像，并免去了二次手术。PGA在力学性能方面表现出一定的脆性，直接使用无法满足骨折内固定材料的要求。自增强PGA复合材料(SR-PGA)的成功制备克服了其脆性大的缺点。SR-PGA一般是以分子链取向度高的PGA纤维作为增强相，以分子链取向度低的PGA为基体的一种自增强聚合物复合材料。由于基体与增强相的化学结构相同，故不存在界面结合问题，赋予了材料更高的强度和韧性[30]。直径2.0 mm的SR-PGA棒的弯曲强度为260 MPa，弯曲模量为10 GPa，抗剪切强度为190 MPa[31]，而未增强的PGA的弯曲强度仅约为200 MPa[32]。纤维集束模压成型工艺是目前常用的SR-PGA制备方法，可以制成板状、棒状、螺钉等多种形状[33]。潘峻等[34]将SR-PGA可吸收螺钉用于31例踝关节骨折内固定术，术后复查无骨折不愈合及移位情况，也无特异性炎症反应和积液现象。SR-PGA的力学强度已经远远超过属于松质骨的踝关节的强度，因此骨折固定初期SR-PGA在体内能有足够强度维持复位。随着骨折的愈合，SR-PGA在体内6周后机械强度明显减弱，符合骨组织愈合时间。采用SR-PGA可吸收螺钉形骨折内固定术，发现1例股骨髁上骨折病例愈合表现较差，此部位接近皮质骨部分，其剪切应力较大，骨折愈合时间相对较长。SR-PGA在4~8周内逐渐失去其强度，如初始弯曲强度为370 MPa的SR-PGA，1周后，其弯曲强度降至320 MPa，3周后达到90 MPa，5周后降至10~20 MPa。由于降解速度较快，SR-PGA更适用于松质骨的骨折内固定，但不能用于皮质骨的骨折内固定[35-36]。SR-PGA虽然解决了人体组织对金属内固定物的排异反应，但对骨折延迟愈合时间过长、固定稳定程度差的问题没有得到有效解决。对于SR-PGA，理想的手术适应症为：非承重的松质骨骨折，关节内骨折，踝关节骨折，手部骨折，各种关节融合术，移植骨的固定，截骨术时的骨片固定等[35]。为减缓SR-PGA在体内的降解速率并提高其强度保持性能，Vasenius等将降解速率更低的聚合物涂覆到SR-PGA表面以降低其降解速率[37]。采用PGA缝合线钻孔捆扎也可以进行骨折内固定。郑伟等[38]和谭博雯等[39]采用该方法治疗掌指骨骨折32例，其中30例32处骨折达到或接近解剖复位，2例2处骨折畸形愈合，无骨折不愈合发生，表明PGA可吸收缝合线钻孔捆扎的方法具有与钢丝、螺钉固定类似的稳定性，其所维持的时间足以满足掌指骨骨折临床愈合的需要。采用系统交锁髓内钉加Dexon缝合线捆扎治疗股骨、胫骨粉碎性骨折，疗效满意，平均愈合时间为l4周，无l例严重并发症发生，采用Dexon缝合线固定的强度及组织相容性明显优于钢丝和普通丝线。2.3组织工程支架组织工程技术可以修复人体组织，其基本过程分为：（1）从宿主组织中取得细胞，在体外进行培养；（2）将细胞固定在组织工程支架上；（3）将细胞和支架的复合物植入人体病损部位。支架在体内逐渐被吸收降解的同时，植入体内的细胞不断增殖、分化，形成相应的组织或者器官，实现人体器官和组织修复。组织工程中常见的修复对象包括骨骼、软骨、腱、韧带、血管、神经等。PGA具有合适的力学性能、优异的生物相容性和生物降解性，满足作为组织工程支架材料应用的要求。由于PGA表面缺乏特异性的细胞识别信号，细胞不易在材料表面附着和增殖，因此有必要添加生长因子来提高支架的生物活性。常见的组织工程支架制备技术有冷冻干燥技术、模板法、静电纺丝技术、相分离技术、发泡技术和3D打印技术等[40]。Kiyotani等[41]制备了圆柱状PGA编织导管并在导管内外涂有胶原蛋白，将其植入猫体内后评估该神经导管关闭周围神经25 mm间隙的能力。PGA编织导管的管壁具有多孔结构，保证了管内外的通透性。结果表明所有的猫都成功地再生修复了25 mm的神经间隙。如果没有神经导管，神经的再生会被周围的结缔组织阻塞，无法穿过这么长的间隙实现再生。Hiraoka等[42]采用冷冻干燥和热交联法制备了胶原-PGA复合海绵，将该组织工程支架植入小鼠背部的全层圆形伤口中，并在7 d后评估创面情况。相比于胶原蛋白海绵，含PGA纤维的胶原海绵植入后愈合面积更大。PGA纤维提高了胶原蛋白海绵的抗收缩能力，可以有效抑制伤口收缩。Nagato等[43]通过对比实验发现，当同时引入PGA和重组人蛋白bFGF时，在协同作用下，伤口收缩和血管化效果更加显著，PGA纤维的支撑作用有助于诱导细胞流入和毛细血管的形成。PGA纤维对支架的支撑作用在其他组织工程中亦有体现[44-45]。Cao等[46]以致孔剂氯化钠为模板制备了多孔PGA材料，平均孔径达到约500 μm，孔隙率达到88%以上。骨修复实验在小鼠股骨内上髁缺损（直径3 mm，深度2 mm）处进行。结果表明，通过控制支架中PGA含量可以调节支架的降解速率，进而与骨组织再生速率相匹配。在骨修复过程中PGA支架表现出较强的矿化、成骨和生物降解能力。以PGA无纺布为三维支架材料，并将兔肋软骨细胞接种于支架上，再将细胞-PGA复合物种植在成兔皮下，8周后发现，PGA纤维消失，软骨基本成熟，软骨基质含量丰富，与正常肋软骨组织学特征相似，结果表明PGA支架材料在工程化软骨方面有应用前景[47-48]。以PGA无纺布为三维支架材料，可以在动物皮下构建组织工程化血管[49-51]。2.4药物递送PGA载体一般以粉末、纳米纤维膜等形式实现载药和递送。Hurrell等[52]将茶碱（模拟药物）与PGA粉末混合均匀后加热熔融，最后冷却制得制剂。通过紫外分光光度计监测茶碱从PGA缓释制剂中的释放行为，在初始的6 d内，茶碱的释放速率很低；在8~15 d内，茶碱的释放速率显著提高，大部分茶碱在这段时间内完成释放；在15 d之后，溶液中茶碱浓度达到平衡，完成释放。结合前述的PGA降解行为，茶碱的快速释放开始于PGA的表面侵蚀，表面茶碱释放后留下多孔的PGA，进一步加速了PGA的降解和持续的药物释放。Braunecker等[53]研究发现PGA的分子量和孔隙率对药物释放有明显影响。当PGA分子量低于临界值(13 000 g/mol)时，PGA直接扩散并溶解到溶液中，同时伴随着药物的快速释放；当PGA孔隙率高于临界值(10%)时，药物释放速率受扩散控制，而与PGA的降解关系不大。Keridou等[54]将PGA、PCL和药物溶于六氟异丙醇后通过静电纺丝制得载药的纳米纤维膜。通过改变PGA的添加量可以调节药物释放的饱和浓度。Yin等[55]将载有药物的PGA纳米纤维膜用于小鼠的皮肤伤口愈合，可以实现比空白对照组提前4 d完全愈合。2.5生物胶水生物胶水在外科手术中起到了止血、黏合、加固、血管栓塞和保护创面等作用，因其疗效确切、安全可靠，已被广泛应用于临床。Wang等[56]将PGA溶液(24%)和壳聚糖溶液(2%)混合得到PGA/壳聚糖生物胶，并将该生物胶喷洒在单层细胞表面以验证其诱导细胞凋亡的效果。该生物胶中的PGA决定了其生物降解速率，而壳聚糖发挥了抑制肿瘤样细胞生长的作用。结果表明该生物胶有望用于治疗子宫内膜异位症。Kawabata等[57]采用PGA片-纤维蛋白复合胶对患者进行了胃肠瘘闭合手术，手术成功且无并发症出现。PGA片起隔绝组织的作用并在组织愈合后发生降解。Kawata等[58]将PGA片-纤维蛋白复合胶用于胃内镜下黏膜下剥离术的止血并评估该材料的止血效果，发现相比于传统方法该复合胶可以实现更大面积溃疡的有效覆盖，黏接力需要进一步提高以防止脱落。3结论PGA作为一种具有优异生物相容性的可降解高分子材料，被广泛应用于可吸收手术缝合线、组织工程支架、骨固定装置等高附加值医用产品领域。借助通用级PGA的发展，医用级PGA的价格有望显著降低，为PGA在医疗领域更加广泛地应用创造有利条件。在技术层面，由于受到PGA降解速度偏快，加工手段较少等因素限制，PGA在医学领域的应用拓展逐渐放缓。未来针对PGA共聚、共混及加工技术创新需进一步加强，提升PGA的性能，拓宽应用范围，推动PGA在生物医学领域的发展。