氧化应激是指细胞内氧自由基或氧化物质的生成增多,超出了细胞抗氧化防御机制的范围,从而导致细胞氧化损伤,与多种疾病的产生具有密切关系[1-3]。在正常情况下,体内代谢产生的活性氧(ROS)对维持正常生理功能具有一定的积极作用,但当机体内ROS含量增加,ROS的产生速率超过体内抗氧化系统的清除速率,就会导致ROS在体内蓄积,造成机体抗氧化系统失衡,发生氧化应激。处于该状态时,过量的ROS会诱导细胞损伤和凋亡,因此氧化应激也被认为是多种疾病发生的重要病理机制之一[4-5]。有研究表明,岩藻甾醇治疗可成功下调核因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,降低炎性介质水平环氧合酶-2(COX-2)、前列腺素e2(PGE2)与促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的表达[6]。人参皂苷可抑制紫外线(UVB)诱导的氧化应激和炎性因子表达,并在伤口愈合中发挥重要作用[7]。山茱萸(EECF)的乙醇提取物可显著改善由PM2.5诱导的氧化损伤,显著缓解其诱导的细胞和线粒体Ca2+过度累积。这种作用可以恢复稳态细胞内Ca2+水平,减轻细胞结构、功能损伤,保护皮肤细胞免受凋亡和自噬[8]。本文对氧化应激对动物机体健康产生的影响进行综述,阐述了天然提取物抗氧化应激活性成分及其抵抗氧化应激作用途径,以期为天然抗氧化应激活性成分在畜禽新型抗氧化剂的开发和应用方面提供参考。1氧化应激研究现状1.1氧化应激对肠道功能的影响肠道是机体重要的消化器官之一,具有多种功能,物质代谢和能量代谢非常旺盛,但极易受到过量氧自由基攻击,诱发肠道疾病[9]。正常情况下,机体通过调节自身免疫抵御各种有害因素的影响。当机体受到刺激应激时,其流入胃肠道的血液量减少,导致胃肠道首先遭受缺血和氧损伤,而当应激消失后,胃肠道恢复最迟,因此易出现一些疾病[10]。肠道氧化应激表现为肠道分泌系统出现异常,消化、吸收功能受到损伤,肠道结构及肠道保护屏障破坏,肠道菌群紊乱,肠黏膜通透性变高等[11-12]。付东勇等[13]通过低温诱导东方鲀氧化应激研究发现,随着温度降低和低温时间延长,肠道杯状细胞发生肿胀、增生、黏膜层坏死及绒毛糜烂,黏膜层和肠道绒毛受损,破坏肠道的完整性,损害肠道的免疫功能和吸收功能;此外,肠道黏膜层发挥吸收水分的作用,绒毛的存在可以增大肠道吸收面积。Wang等[14]研究表明,氧化应激会导致小鼠体重减轻,肠道屏障功能完整性受损,肠道菌群的组成及代谢紊乱,引起结肠氧化损伤,从而导致结肠炎。Gou等[15]研究发现,通过铁诱导黄羽肉鸡氧化应激可以引起肠道组织病变,盲肠中菌群的稳态发生变化,同时氧化应激会引起鸡空肠内皮绒毛减少,丙二醛(MDA)含量以及铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD)活性增强。也有研究发现,仔猪断奶引起的氧化应激会导致肠道屏障损伤及肠道中菌群稳态失调,使仔猪腹泻和肠道感染的概率上升,影响仔猪的生长和免疫性能[16-17]。1.2氧化应激对肝脏功能的影响肝脏是生物体内的重要器官之一,主要功能是负责机体的新陈代谢,并在分泌性蛋白质合成、糖异生和糖储存、胆固醇代谢、维生素代谢、胆汁合成和解毒等方面起到关键性作用[18]。畜禽发生氧化应激可引起肝脏结构损伤和功能紊乱。马晓飞等[19]在对心肌缺血再灌注引起大鼠氧化应激的研究中发现,大鼠肝组织中MDA、一氧化氮合成酶(iNOS)的含量及血清中TNF-α、转化生长因子-β(TGF-β)、IL-6、白细胞介素-1β(IL-1β)的含量明显升高,肝组织中谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)活性降低。由此可知,大鼠氧化应激时会降低体内抗氧化酶活性,增加炎症因子表达量,从而引发肝脏的氧化损伤。陈浩祥等[20]利用环磷酰胺构建雏鸡氧化应激模型,发现注射白术多糖后雏鸡肝脏细胞凋亡现象严重,细胞器缺失现象明显,线粒体嵴结构模糊,肝脏组织发生明显的病理变化,包括肝索排列混乱、出现点状坏死灶、肝脏细胞中出现大泡性脂滴等。姬孟瑶等[21]通过腹腔注射敌草快(Diquat)建立断奶仔猪氧化应激模型,发现注射后仔猪肝脏中SOD、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化酶1(GPX-1)mRNA相对表达量显著降低,IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA相对表达量显著升高,表明氧化应激会降低抗氧化酶活性,增加炎症因子表达量,并提高肝细胞凋亡率,从而引发肝脏氧化损伤。张艳梅[22]通过对小尾寒羊注射Diquat构建氧化应激模型,发现Diquat诱导可提高小尾寒羊肝脏线粒体内ROS含量,降低肝脏中线粒体ATP酶和线粒体呼吸链复合物Ⅱ活性,降低线粒体膜电位水平,导致线粒体膜结构完整性破坏以及线粒体功能损伤。1.3氧化应激对生殖功能的影响氧化应激与动物繁殖性能之间具有密切联系。有研究表明,氧化应激参与了多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、复发性流产等多种疾病,同时还参与了疾病的转归。除了参与雌性生殖相关疾病,氧化应激还可降低精液的质量,影响雄性动物的生殖功能[23]。2天然植物提取物抗氧化应激的研究天然植物提取物作为一种潜在的绿色、安全、环保、高效的抗生素替代品[24],在饲料生产与畜牧养殖业中日益得到人们的广泛关注。近年来,天然提取物及其活性成分缓解氧化应激、减轻氧化损伤等方面的研究逐渐增多,在预防机体受到氧化应激的危害,减少疾病的发生、维持正常生理活动和繁殖性能等多方面具有极高的应用价值。目前已知存在多种具有抗氧化、抗炎功效的天然植物提取物及活性成分,其中包括多糖类、多酚类、多肽类、有机酸类、功能性氨基酸类以及皂苷类物质等[25]。2.1多糖类抗氧化应激的研究多糖是一种聚合糖高分子碳水化合物,由糖苷键结合的糖链组成,通常由至少超过10个单糖组成。多糖在各种动、植物及微生物中广泛存在,是生命有机体的重要组成成分[26-27]。众多研究表明,多糖具有很强的生物活性,可在抗肿瘤、抗病毒、抗炎、降血糖、抗衰老、抗凝血、免疫促进等方面发挥作用[28-30]。蒯云逸等[31]研究发现,岩藻多糖可通过Nrf2途径上调氧化应激大鼠肾脏中抗氧化酶基因表达,增强机体抗氧化能力;也可通过NF⁃κB途径下调促炎因子的基因表达,缓解肾脏炎症反应,并通过调控凋亡相关基因的表达缓解肾脏细胞凋亡。李娟等[32]研究发现,枸杞多糖可显著提高光刺激后ARPE-19细胞的活力及存活率,显著降低光诱导后细胞的ROS及MDA的含量,表明枸杞多糖可通过其抗氧化功能保护受损细胞。Huang等[33]研究发现,枸杞多糖可通过p62-Keap1-Nrf2途径消除过多的活性氧,减少氧化损伤,改善线粒体的功能紊乱,达到治疗急性肝损伤的目的。谢志明等[34]在探讨柴胡多糖对铅诱导小鼠肝肾损伤的影响时发现,不同浓度的柴胡多糖均可调节小鼠的肝、肾损伤,其中高剂量柴胡多糖的效果最为显著,表明柴胡多糖具有很强的抗氧化活性,可提高小鼠机体抗氧化能力,缓解铅诱导的小鼠氧化应激及炎症反应。白玉婷[35]研究发现,绞股蓝多糖可改善热应激条件下小鼠小肠的形态结构损伤,增强小肠的抗氧化能力和非特异性免疫能力,对热应激条件下小鼠小肠氧化应激具有一定保护作用,其中50 mg/(kg·d)的绞股蓝多糖效果最佳。哈小琴等[36]研究发现,黄芪多糖可显著提高低氧应激致胃肠道损伤大鼠血清、胃、肠组织中缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、角质细胞生长因子(KGF)、SOD的表达水平,降低MDA、白细胞介素-17(IL-17)的表达水平,对胃肠黏膜抵抗低氧应激损伤起到保护作用。2.2多酚类抗氧化应激的研究多酚是一类具有多元酚结构的次生代谢产物的总称,存在于众多高等植物叶片和果实中[37],具有抗氧化、抗肿瘤、防治心脑血管疾病等多种功能。鲁亚君等[38]通过叔丁基过氧化氢(T-BHP)诱导构建氧化损伤模型研究发现,莲子壳多酚可显著改善T-BHP引起的HepG2细胞存活率降低的问题,有效缓解胞内GSH含量降低和ROS、MDA、乳酸脱氢酶(LDH)含量升高,并通过上调GPx、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)、SOD和GSH基因的相对表达水平,缓解氧化应激对HepG2所造成的损伤。Miao等[39]研究发现,苹果多酚(AP)能够能有效降低Caco-2细胞MDA含量,提高SOD、GSH-Px和CAT的活性,表明AP能够提高Caco-2细胞的抗氧化能力,并以剂量依赖的方式改善氧化应激损伤。安石榴苷(Pun)是石榴皮多酚的主要成分。王酉馨等[40]研究发现,Pun可通过调控胃黏膜保护因子等相关因子的表达保护和修复脂多糖(LPS)诱导的鸡腺胃黏膜损伤,并通过调控Nrf2信号通路抑制氧化应激保护LPS诱导损伤的鸡腺胃上皮细胞。雷润梅[41]和张粹兰[42]也分别通过研究蜂花粉多酚和荔枝果肉多酚证明了多酚在抗氧化应激方面具有显著效果。本课题组通过构建体外氧化应激损伤模型,研究黑果枸杞花青素和紫锥菊提取物菊苣酸对氧化应激的影响时发现,黑果枸杞花青素可通过上调CAT、GSH-Px、SOD、血红素加氧酶1(HO-1)活性,下调MDA含量以提高H9c2大鼠心肌细胞的抗氧化水平;通过上调Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活性,增强低氧下心肌细胞的能量代谢;通过减少促炎因子TNF-α、IL-6的表达,增加抗炎因子白细胞介素10(IL-10)的表达,抑制氧化应激诱导的炎症反应。菊苣酸可通过提高抗氧化因子、抗炎因子和能量代谢酶的表达,抑制过氧化因子和促炎因子的表达,提高其抗氧化能力、减弱炎症反应的发生,提高H9c2大鼠心肌细胞的生存能力[43-44]。2.3多肽类抗氧化应激的研究多肽是指能够对机体生命活动进行调节的一类肽的总称,主要来自动植物、微生物及其代谢产物,是一类对机体有益的小分子多肽,可参与机体各种生命活动的完成,具有抗氧化、抗炎、抗癌、降血压和降血脂等多种生理学功能[45-46]。蔡茜茜等[47]利用H2O2构建体外氧化应激模型研究发现,笛鲷鱼鳞源海洋功能多肽对H2O2诱导的氧化损伤和细胞凋亡具有一定的调节作用,其作用途径通过提高细胞内线粒体膜电位,抑制促凋亡基因半胱天冬酶3(Caspase-3)、半胱天冬酶9(Caspase-9)、Bcl2相关蛋白X(Bax)mRNA的表达,促进抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)mRNA的表达实现。梁鹏等[48]研究发现,罗非鱼鱼皮多肽能够提升氧化应激损伤后的细胞活力,作用机制是清除细胞中过多的ROS,提高SOD活性,降低γ-谷氨酰转肽酶(GGT)活性,从而保护HaCaT细胞免受氧化应激损伤。屈小玲等[49]研究发现,采用牛膝多肽预处理可显著改善心肌缺血/再灌注(MI/R)大鼠心脏的功能,通过减少心肌梗死面积、有效降低心肌细胞凋亡以及血浆肌酸激酶(CK)、LDH的活性,减轻心肌损伤,保护心脏。研究表明,使用牛膝多肽治疗可抑制超氧化物的产生,抑制氧化应激反应。2.4有机酸类抗氧化应激的研究有机酸是指一些具有酸性的有机化合物,可分为天然有机酸和合成有机酸两类。天然有机酸普遍存在于植物的叶、根,特别是果实中,如乌梅、青梅中以柠檬酸、苹果酸、酒石酸和奎宁酸居多[50]。代天等[51]研究发现,乌梅有机酸可提高细胞活率及SOD、CAT的活性和Bcl2蛋白水平,降低MDA含量和Bax蛋白表达。上述结果表明,乌梅有机酸具有一定抗氧化活性,可减轻心肌细胞氧化损伤,抑制细胞凋亡。有研究发现,草珊瑚有机酸对应激小鼠具有明显保护作用,作用途径是蕴含的有机酸类物质可提高NK细胞活性,使应激状态下机体内淋巴细胞数量增加,从而提高机体免疫能力,起到抗应激的作用[52]。2.5功能性氨基酸类抗氧化应激的研究功能性氨基酸类主要是指除合成蛋白质外,还具有某些特殊功能的氨基酸。与传统氨基酸相比,功能性氨基酸不仅能够作为前体合成蛋白,还对生命活动起到生理调控作用,包括抗氧化、提高机体免疫力、维持肠道健康、促进生长等[53-54]。目前,苏氨酸、色氨酸、亮氨酸、精氨酸、胱氨酸、谷氨酸以及甘氨酸等均被归为功能性氨基酸,其中绝大多数均具有抗氧化功能[55]。李东平[56]研究发现,氧化应激使奶牛肠上皮细胞中氨基酸转运载体LAT1、ASCT2基因与蛋白的相对表达量显著下降,同时细胞中mTOR信号的激活受到抑制,加入色氨酸可提高其基因与蛋白的相对表达量,并可重新激活mTOR信号通路。苏伟鹏等[57]研究日粮亮氨酸水平对断奶仔猪肝脏抗氧化功能的影响时,发现断奶仔猪日粮中添加0.35%亮氨酸可显著下调肝脏中MDA含量,并显著上调因宫内发育迟缓(IUGR)介导引起的线粒体GSH含量及肝脏中SOD2、GPx1 mRNA表达下调,表明日粮中添加0.35%亮氨酸可明显提高断奶仔猪肝脏抗氧化能力,缓解IUGR导致的肝脏脂质过氧化。肖亮[58]研究发现,饲喂时添加精氨酸、N-氨甲酰谷氨酸以及谷氨酰胺均可提高肠道的抗氧化能力,抑制diquat诱导引起的氧化应激,且抗氧化效果由高到低依次为1%谷氨酰胺>1%精氨酸>0.1%N-氨甲酰谷氨酸。2.6其他天然植物提取物抗氧化应激的研究除上述几类天然植物提取物对动物氧化应激具有明显改善作用外,其他天然植物提取物质在改善氧化应激方面也具有明显效果。如Wang等[59]探讨螺旋藻水提物(SP)的抗氧化作用,用葡聚糖硫酸钠建立氧化损伤模型,发现SP能够改善结肠黏膜的损伤,并能够调节UC小鼠的肠道微生物群的紊乱;同时SP可通过减少炎症细胞因子的过度产生增强结肠黏膜TJs蛋白的表达,抑制氧化应激,起到保护作用。Vicente等[60]用巴豆、罗望子、腰果壳液和丁香油的混合提取物研究对公牛氧化状态和肝脏健康的影响时发现,喂养时加入6 g/d天然混合提取物的饲料,可使动物血浆中的铁还原能力(FRAP)提高20%,补充天然混合提取物饮食的公牛肝脏中硫代巴比妥酸活性物质(TBARS)水平降低了38%。结果表明,该天然提取物可有效减少公牛脂肪氧化,改善公牛的氧化应激,对肝脏具有一定的保护作用。3展望目前,关于天然植物提取物抗氧化应激的研究报道很多,但由于天然活性成分提取纯化程序复杂、结构不稳定、使用及保存条件要求较高、活性成分间的相互作用不确定、体内作用及代谢途径以及长期使用是否也会产生不良影响以及成本较高等因素,使天然植物提取物及其活性成分在畜牧业生产中难以大规模应用,多数仍处在试验初步研究阶段。优化天然植物提取物的提取方法以及人工合成高效稳定的活性成分将会是天然植物提取物的研究热点之一。随着研究不断深入,天然植物提取物将作为绿色饲料添加剂替代诸多药物,为新时代绿色畜牧业发展奠定坚实基础。
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