二氢吡啶是一种绿色、安全的饲料添加剂,易被动物胃肠道吸收、代谢[1],普遍应用于家禽、家畜、水产养殖行业。二氢吡啶也是一种具有清除自由基性质的多功能抗氧化剂,与维生素E协同作用,保护脂质免受氧化损伤[2],稳定细胞组织,促进机体新陈代谢,提高动物生产性能、繁殖率及抗突变能力[3]。饲喂含二氢吡啶的饲料不仅对虹鳟鱼苗生长具有促进作用,还可增加肌肉纤维值,改善鱼肉品质[3-4]。有研究发现,喂食维生素E和二氢吡啶的膳食,虹鳟鱼生长性能和饲料转化率显著提高,可减少脂质氧化,提高繁殖性能[5-6]。在斑点叉尾鮰饲料中添加一定量的二氢吡啶能够促进生长、提高蛋白质沉积,降低脂肪含量,并且有利于钙、磷的吸收[7-8]。秦燕[9]指出,高脂饲料中添加50 mg/kg二氢吡啶能够显著降低鱼体、肝脏组织以及肌肉组织内脂肪的沉积,但过量添加(150 mg/kg)则无明显效果;同时,高脂饲料中添加50 mg/kg二氢吡啶能够抑制炎症相关基因的表达,缓解炎症反应,有利于促进鱼类的健康生长。王妍[10]指出,日粮中添加二氢吡啶可促进特异性RNA的有效合成和产生,并促进蛋白质以及相关酶的合成,饲料利用率得以提高。张永涛等[11]研究发现,促卵泡生成素(FSH)和二氢吡啶联用极显著提高了关中奶山羊鲜精与冻精活力,降低了精子畸形率;单纯使用FSH的试验2组与对照组间在第6周后精子活力差异不显著。高景等[12]研究发现,酵母铬和二氢吡啶能够提高热应激奶牛的采食量及营养物质消化率,降低血清中肌酸激酶活性,维持电解质平衡,缓解热应激。目前二氢吡啶及其相关衍生物产品多以“一锅法”合成制得[13-19],此方法具有反应时间短、转化率高、产品质量稳定、清洁环保的优点。本文系统研究了“一锅法”合成二氢吡啶的技术路线,并验证母液套用反应,减少了蒸出有机溶剂等烦琐步骤,旨在为合成二氢吡啶提供参考,并为工业化清洁生产二氢吡啶奠定基础。1材料与方法1.1主要试剂乙醇(AR,天津市大茂化学试剂厂),醋酸铵、乌洛托品、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钠、碳酸钠(均为AR,国药集团化学试剂有限公司)。1.2主要仪器UV-2501PC型紫外可见分光光度计(岛津企业管理有限公司),JJ-1型增力电动搅拌器(江苏金坛区中大仪器厂),BS-3000A型电子天平(上海友声衡器有限公司),DZIW型调温电热套(北京市永光明医疗仪器厂),SHZ-2000型循环水真空泵(巩义市予华仪器有限公司),DZF-6050型真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)。1.3试验方法1.3.1二氢吡啶的合成将四口瓶接上机械搅拌、温度计和冷凝器,加入15 mL乙醇和20 mL水,将10 g乌洛托品、64 g乙酰乙酸乙酯加入四口瓶中,搅拌全溶后,电热套加热,60 ℃慢速滴加乙酸铵溶液(8 g乙酸铵溶于20 mL水中)和碱性催化剂(在20 ℃下NaOH和Na2CO3均达到饱和的饱和溶液),反应1.5 h,自然降至室温(25 ℃),抽滤,滤饼先用水洗涤再用乙醇洗涤,60 ℃真空干燥2 h,最终得产物二氢吡啶。1.3.2二氢吡啶含量及收率的检测精密取本品约0.l g,置于100 mL量瓶中,加乙醇微温使完全溶解,放冷,用乙醇稀释至刻度,摇匀;精密量取1 mL,置100 mL量瓶中,用乙醇稀释至刻度,摇匀。按照紫外-可见分光光度法(附录0401)[20],在375 nm波长处测定吸光度,按C13H19NO4的吸收系数283计算。W=A×D×V100×m×E1 cm1% (1)式中:W为二氢吡啶含量(%);A为吸光度;m为样品质量(g);V为样品溶液稀释前初始体积(mL);D为稀释倍数;E1 cm1%为二氢吡啶的标准百分吸收系数,取283。X=m1×W×M2m2×M1×4×100 (2)式中:X为二氢吡啶收率(%);m1为二氢吡啶质量(g);W为二氢吡啶含量(%);M1为二氢吡啶摩尔质量(g/mol);m2为乌洛托品质量(g);M2为乌洛托品摩尔质量(g/mol)。2结果与分析2.1物料配比的选择(见表1)10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2023.24.018.T001表1不同原料配比(n乌洛托品∶n乙酰乙酸乙酯∶n醋酸铵)对产品收率的影响项目1∶4∶0.81∶7∶0.81∶7∶1.21∶10∶1.21∶12∶2收率68.576.175.676.873.6%乌洛托品与醋酸铵水解,可产生反应所需甲醛与氨,生成1 mol二氢吡啶需投入1/6 mol乌洛托品、2 mol乙酰乙酸乙酯与1/3 mol醋酸铵,二氢吡啶反应方程式见图1。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2023.24.018.F001图1二氢吡啶反应方程式由图1可知,在15 mL乙醇与65 mL水体系中,投入不同比例原料50 ℃时进行反应,结果显示,乌洛托品量一定时,增加乙酰乙酸乙酯与醋酸铵的用量,产品收率并无明显增加。综合原料消耗及后期母液套用,拟采用n乌洛托品∶n乙酰乙酸乙酯∶n醋酸铵=1∶7∶0.8投料反应。2.2溶剂比例的选择(见表2)乙酰乙酸乙酯微溶于水,一般可在有机溶剂中参与反应,乙醇价格较低,相对安全,形成醇水混合溶剂,反应完成后,产物直接形成结晶析出,剩余母液可直接套用下批反应,无须进行浓缩回收步骤。采用n乌洛托品∶n乙酰乙酸乙酯∶n醋酸铵=1∶7∶0.8进行投料反应,不添加乙醇时,产物较黏,分散程度较差;乙醇比例较高时,产物溶解较多,影响产物收率;当水比例较高时,乙酰乙酸乙酯溶解较少,反应不充分,产物收率偏低。由表2可知,综合考虑,乌洛托品投料量与溶剂量为1∶3.5~1∶4.5,混合溶剂中水与乙醇占比为V水∶V乙醇=20∶15~30∶15。在反应进行时滴加碱性催化剂,利于反应进行,产物收率可提高至88.6%。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2023.24.018.T002表2不同溶剂比例(V水∶V乙醇)对产品收率影响项目65∶1530∶1520∶1510∶010∶15收率76.181.984.873.876.4%2.3反应温度的选择(见表3)15 mL乙醇和20 mL水体系中投入10 g乌洛托品、64 g乙酰乙酸乙酯、8 g醋酸铵,在不同温度下滴加碱性催化剂进行反应,观察产物状态,计算产物收率。由表3可知,反应温度越高,产物收率越高,反应温度在60 ℃时,获得产物收率最高。当温度过高时,获得产品颜色较深,收率偏低,可能生成了含碳碳双键或碳氮双键等有色基团的副反应产物。综合考虑,反应温度优选60 ℃。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2023.24.018.T003表3不同反应温度对产品收率影响项目30 ℃40 ℃50 ℃60 ℃70 ℃80 ℃收率52.658.780.692.286.780.2%2.4反应时间的选择(见表4)15 mL乙醇和20 mL水体系中投入10 g乌洛托品、64 g乙酰乙酸乙酯、8 g醋酸铵,在60 ℃下滴加碱性催化剂进行反应,不同反应时间下,观察产物状态,计算产物收率。由表4可知,时间较短时,反应不充分,影响产物收率;反应时间过长,产物收率并无增加。考虑生产周期及时间成本,反应时间优选1.5 h。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2023.24.018.T004表4不同反应时间对产品收率影响项目0.5 h1.0 h1.5 h2.0 h收率83.689.391.992.0%2.5母液套用次数选择(见表5)产物析出后剩余母液无须回收利用,补加相应比例溶剂及原料,可直接套用至下批反应。由表5可知,目前母液套用次数达到7次,产品质量符合质量标准,产物收率稳定,此工艺可行,母液最多套用次数还需试验进一步验证。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2023.24.018.T005表5母液套用次数对产品收率影响项目1次2次3次4次5次6次7次收率95.195.092.591.390.891.592.2%3讨论二氢吡啶类化合物的合成主要包括二氢吡啶环的合成及3,5-位酯基侧链的引入。二氢吡啶环由Hanstzch方法合成,可由β-酮酸酯和醛在氨存在下,一步环化形成二氢吡啶环系3,5-位酯基侧链的引入可直接通过Hanstzch环合合成,也可通过酯化法或酯交换得到。目前合成二氢吡啶工艺路线多以氨水、甲醛、乙酰乙酸乙酯为原料或以甲醛、乙酰乙酸乙酯为原料,二乙胺为催化剂,通入氨气得到产物。此种方法不仅收率较低,使用氨水和甲醛均有刺激性气味,对车间操作人员和环境不利。本研究以乌洛托品替代甲醛和浓氨水,便宜、易得的乙醇为溶剂,在乙酸铵作用下,反应时间短,收率高,原料及溶剂无明显刺激作用,后处理简便,创新使用母液套用工艺,既能够提高工艺总收率,还可简化工艺步骤。4结论以乌洛托品、乙酰乙酸乙酯及乙酸铵水溶液为原料,乙醇为溶剂“一锅法”合成二氢吡啶,通过对物料配比、溶剂配比、反应温度、反应时间、母液套用次数等因素研究,确定了二氢吡啶合成的优选工艺为n乌洛托品∶n乙酰乙酸乙酯∶n醋酸铵=1∶7∶0.8进行投料,乌洛托品投料量与溶剂量为1∶3.5~1∶4.5,混合溶剂中水与乙醇占比为V水∶V乙醇=20∶15~30∶15,60 ℃反应1.5 h,经过后处理可获得含量高达98%~103%的二氢吡啶,产物收率可达90%左右,有部分产品残留在母液中,母液可继续套用,既能够提高工艺总收率,还可简化工艺步骤。此工艺操作简单、稳定易行、对设备要求较低、所用的溶剂均可回收利用、对环境污染较小,为工业化生产二氢吡啶奠定基础。

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