围产期是母畜生产周期中的重要阶段，此阶段母畜需要消耗大量的能量以支持胎儿的生长，若机体对能量的摄入量不足会导致母畜处于能量负平衡状态[1-2]。此时开始动员母畜体内脂肪为机体提供能量，保证机体健康，进而维持母畜的生产水平。体内脂肪分解过程会释放大量的非酯化脂肪酸（NEFA），再加上甲状旁腺激素的代谢和作用，导致母畜对钙的吸收和利用能力下降[3]。低血钙症通常被认定为围产期母畜患多数疾病的“关口疾病”，随着其他矿物质代谢异常及其他疾病（如繁殖疾病、消化系统疾病和免疫抑制相关疾病）的出现，这些疾病间往往相互关联和影响，严重危害母畜的健康和繁殖性能[4]，如母畜焦虑、低产奶、食欲不佳、肌肉抽搐及难产等[5-6]。为了更好地预防和治疗低血钙症，需要深入研究其发生机制以及与其他疾病之间的关联，有助于针对性地制定相关营养和管理策略，进而减少低血钙症的发生，提高围产期母畜的健康状况和生产水平。本文综述了围产期母畜的钙代谢及对相关疾病的影响，以期为低血钙症的有效防治提供参考。1围产期母畜低血钙症1.1围产期母畜低血钙症的病因与现状在Cite Space数据库中用Web of Science（WOS）核心数据库中发表的自然科学引文索引，采用“TS=（Hypocalcemia in dairy cows）”为检索式进行高级检索，时间区间设定为2000年1—2022年12月后共检索到关于奶牛低血钙症的英文文献562篇，年均发文量约25篇，呈逐年上升趋势（见图1），近5年发文量约占50%。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2024.03.025.F001图1Cite Space数据库对相关文献发表统计情况母畜低血钙症作为围产期母畜造成其他代谢疾病的“关口疾病”（见图2）[7]，常在分娩后72 h内发生，尤其是在经产的多胎次反刍母畜中更为常见[8]。引起低血钙症主要原因是围产期母畜机体对于钙的需求量加大，但机体无法快速调节及补充所需要的钙，导致体内钙离子失衡[9-11]。围产期奶牛在分娩前对钙的需求量约为30 g/d，分娩后为了满足新生牛犊生长发育所需的钙，机体对钙的需求量增至70 g/d[12]。当机体内血钙浓度低于正常值时，会刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺素，从而迅速增强肾脏对钙离子的重吸收作用，同时促进肠道对钙离子的吸收，以维持体内钙的平衡。但由于钙吸收效率和骨钙动员机制迟钝，母体无法快速适应并及时调节钙相关机制，这也是诱发母畜患低血钙症的原因之一[13]。RODRÍGUEZ等[14]指出，围产期母畜在干物质采食量下降的同时，机体对钙的需求量急剧增加，导致了母畜对钙的需求和供应出现不平衡的情况，这是围产期母畜发生低血钙症或引发其他代谢疾病的原因之一。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2024.03.025.F002图2低血钙症可能引发的疾病1.2围产期母畜的钙稳恒控制与协调分配围产期会引发各种代谢紊乱疾病，尤其是低血钙和能量负平衡[15]。妊娠期间机体需要稳定控制和协调分配营养物质以确保围产期活动正常进行，从而保证母畜和幼畜的健康[7]。动物机体通过内部的正负反馈调节实现稳恒控制以保持能量物质和信息的流动处于稳定状态，防止代谢紊乱甚至疾病发生。围产期钙稳态主要是通过投入-产出体系、钙的储备和动员以及内源钙的周转体系进行调节。围产期还涉及协调分配的过程，包括母畜和孕体（胎儿、胎盘、胎膜和子宫支持组织）营养物质的协调分配以及母畜机体自身和乳腺之间营养物质的协调分配，可实现神经-内分泌-营养-代谢调节网络的优化[16]。2围产期母畜钙代谢机制2.1围产期母畜机体中钙存在的形式钙是保证动物骨骼生长发育和维持骨骼健康所必需的矿物质元素，也是神经、肌肉、血液、细胞膜以及多种酶活性等发挥正常生理功能的重要营养物质。维持机体内钙的稳定是保证动物肌肉收缩、信号传导、骨质沉积和细胞凋亡等生理活动正常运作的基础。在正常情况下，动物体内各种组织中的钙浓度需要稳定在一个较窄的范围内。在围产期母畜中，钙以3种形式存在：离子钙、游离态钙和结合态钙。离子钙主要储存在骨骼和牙齿中，有助于钙的储存和利用。游离态钙参与多种生理过程，如神经传导、肌肉收缩和酶活性等。结合态钙是与蛋白质和其他分子结合形成的复合物，具有特定的功能，如在血液凝固中的凝血因子和细胞信号传导中的钙调蛋白[17]。这些不同形式的钙对围产期母畜的健康和生产具有重要作用。合理的饲养管理和营养供给可确保母畜获得足够的钙并维持钙的平衡状态，从而使游离态钙保持在适当水平以支持神经、肌肉和酶系统发挥正常的功能。同时，适量的钙摄入还有助于骨骼的发育和维持。2.2围产期母畜机体钙代谢动物机体钙的代谢包括胃肠道吸收、骨动员和肾重吸。这些过程主要通过维生素D[1, 25-(OH)2D3]、甲状旁腺激素（PTH）和降钙素调节[18]。PTH由甲状旁腺分泌，是一种参与全身钙稳态的肽类激素，其主要生理功能是动员钙、维持血钙平衡。PTH主要作用于骨骼和肾脏等器官。甲状旁腺细胞通过钙敏感受体（CaSR）感知细胞外钙浓度来调节PTH的分泌。PTH促进肾脏将25-羟基维生素D[25-(OH)2D3]转化为1, 25-(OH)2D3，进而调节钙代谢[19]。1, 25-(OH)2D3能够促使钙离子跨越小肠黏膜细胞转运，促进钙的吸收。此外，1, 25-(OH)2D3还能够增强破骨细胞活性，促进溶骨过程，从骨骼中释放出钙离子。研究表明，骨钙动员是泌乳动物满足钙需求的主要机制，但在泌乳过程中并非PTH或1, 25-(OH)2D3起到真正有效的作用[20]。研究发现，给哺乳期母体补充维生素D不能改变乳汁中的钙含量；维生素D缺乏的大鼠体内的乳酸盐也未发生变化，并且与对照组相比，骨量减少的程度也相似[21]。甲状旁腺功能减退或维生素D缺乏症的母畜仍可哺育后代，这是因为母体动用了大量骨骼中的钙[22]。此外，在泌乳过程中刺激骨骼动员钙的原因是在乳腺中存在的另一种激素，即甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），与PTH具有同源结构且具有近乎相同的功能，只能在泌乳期的哺乳动物血液中检测到[23]。在啮齿动物模型中，特异性敲除乳腺中PTHrP后，其骨转换标志物浓度也降低[24]。此外，给健康的非哺乳期成年志愿者每天输注10 mg PTHrP，连续输注7 d后，发现抑制了骨形成，提高了骨重吸收，从而提高了体内钙的浓度[25]。因此，PTHrP在调控机体钙平衡方面也发挥重要作用。2.3分娩对母畜机体钙代谢的影响在分娩过程中，母畜的身体会经历一系列生理变化。这些变化会导致钙重新分配和调节，以满足胎儿和泌乳的需求。分娩前，母畜体内的钙主要以无机盐的形式储存在骨骼中，随着分娩临近，母畜体内的激素水平发生变化。如PTH和维生素D的水平增加，促进了钙的吸收和转运。此外，雌激素的分泌也增加，进一步促进钙的吸收和利用。分娩开始时，子宫的收缩和宫颈的扩张会导致剧烈的肌肉收缩和骨盆的压力。这些生理过程需要大量的能量和钙离子的参与。因此，母畜体内的可溶性钙开始释放，以满足分娩过程中的能量需求。此时，钙的浓度降低，血钙水平下降。分娩后母畜开始泌乳，乳汁中含有丰富的钙。为满足泌乳需求，母畜体内的钙开始重新分配，部分钙从骨骼中释放出来，用于乳汁的合成和泌乳过程中的肌肉收缩。这种钙的重新分配可能会导致低血钙症的发生（见图3）[13]。因此，维持钙浓度对于母畜成功度过围产期至关重要。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2024.03.025.F003图3母畜不同时期对钙的需求MARTINEZ等[26]发现，产犊后的第2 d，奶牛血清中钙含量明显减少；而产犊后2~12 d，患有相关疾病的奶牛血清中钙含量低于未患病的奶牛。血液中镁含量低于0.65 mmol/L时，奶牛患低血钙症的概率增加[27]。郭仕辉等[28]发现，在围产期，产前奶牛血清总胆固醇、甘油三酯、球蛋白、总蛋白、肌酐浓度及谷丙转氨酶活性呈下降趋势；而产后奶牛血钙、血糖及血磷浓度下降较明显，表明围产期奶牛除易患低血钙症外，还易患低血糖症和低血磷症疾病。2.4泌乳对围产期母畜机体钙代谢的影响围产期母畜身体内的钙元素在泌乳期间会被优先转运至乳腺用于合成母乳[29]。此阶段，母畜的激素水平、瘤胃功能、营养代谢和免疫力均会发生一系列的变化[30]。GOFF等[31]指出，奶牛初乳中钙的平均含量为4.7 g/kg，即5 kg初乳中钙的含量是600 kg奶牛血钙正常储备量的8倍。机体内钙的分配也会从母体向胎儿转变为母体向乳腺转变。在此过程中，由于奶牛对钙的需求急剧增加，机体通过胃肠道吸收的钙已无法满足奶牛当前阶段的需求，需要增加骨钙的吸收维持钙代谢的平衡。但机体需要1~2 d才可将钙的流入水平最大化，期间钙的流失与机体无法立即做出应答是奶牛患上低血钙症的原因之一。3低血钙症与其他疾病之间的关系3.1低血钙症与酮症和皱胃移位低血钙症会增加母畜出现皱胃移位和酮病的风险。这是因为在低血钙症条件下，母畜体内缺少足够的钙离子以支持胃肠道平滑肌正常收缩和消化功能，进而影响母畜采食与反刍时间，导致胃部易发生积气、水肿及移位[32]。同时，患低血钙症的母畜对葡萄糖的摄取、利用及代谢的能力受到影响，开始高度分解体内的脂肪，脂肪酸在肝脏中不能有效代谢而大量积累。此外，低血钙症使胰岛素分泌减少，造成肝脏中胰岛素与葡萄糖的比例失衡，进一步导致脂肪酸的代谢异常。这些问题是导致母畜患酮病的重要因素之一。GOFF等[33]发现，血钙浓度为5 mg/dL时，奶牛肌肉功能以及瘤胃和皱胃收缩的速度和幅度分别减少50%和70%。奶牛的血钙浓度与奶牛产后12 h至4 d的反刍行为之间具有很强的关联性，低血钙症奶牛每天的反刍时间比正常奶牛少77 min[34]。CURTIS等[35]在关于奶牛低血钙症与围产期疾病的研究中指出，临床低血钙症（Ca4 mmol/L）使奶牛在泌乳早期出现瘤胃功能障碍和左侧皱胃移位的风险增加了3倍。RODRÍGUEZ等[14]研究发现，亚临床低血钙症（Ca≤2.14 mmol/L）的奶牛患酮病与皱胃移位的概率是正常奶牛的5.3倍和7.5倍，原因是母畜血钙水平降低会导致干物质采食量降低，降低母畜能量的摄入，进一步影响母畜糖代谢相关酶活性和激素水平，导致母畜更易患酮病。3.2低血钙症与乳腺炎、子宫疾病及免疫功能泌乳期母畜泌乳后乳头闭合依赖乳头括约肌，而低血钙症会损害平滑肌的收缩功能。研究发现，泌乳期奶牛的血钙浓度降低可能增加患乳腺炎的风险[36]。低血钙症也是围产期奶牛难产和子宫脱垂等疾病的先决条件。奶牛的肌肉活动依赖体内的钙元素，而低血钙症会减弱子宫的收缩和张力[37]。患低血钙症的奶牛发生子宫脱垂的概率比健康奶牛高3倍[38]。HEPPELMANN等[39]通过测量经产奶牛的子宫面积研究低血钙症与产后奶牛子宫恢复之间的关系，发现产后1~21 d患低血钙症的牛子宫面积大于健康奶牛，这可能是低血钙症导致肌肉收缩能力下降所致。低血钙症与其他疾病之间的关系见表1。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2024.03.025.T001表1低血钙症与其他疾病之间的关系试验参数胎盘滞留子宫炎皱胃移位酮病乳腺炎文献来源100头，Ca1.0 mmol/L，产犊当天分娩后12 h内不能完全排出胎盘未患子宫炎皱胃未移位未患酮病未患乳腺炎CHAMBERLIN等[40]764头（6个不同养殖场），Ca≤2.14 mmol/L，产犊后24~48 h患病风险比正常奶牛高3.4倍患病风险比正常奶牛高4.3倍患病风险比正常奶牛高3.7倍患病风险是正常奶牛的5.5倍未患乳腺炎RODRÍGUEZ等[41]773头（初产牛445，经产牛328），Ca动态变化，产犊后2 h内低血钙症牛（Ca≤2.0 mmol/L）且分娩后24 h未能排出胎膜（即胎盘滞留）比例为12.4%低血钙症牛（Ca2.08 mmol/L）且产犊后20 d内有恶臭、棕红色的阴道分泌物，伴有发热（≥39.5 ℃）比例为25.1%——未患乳腺炎WILHELM等[14]1 452头（5个不同养殖场），Ca动态变化，产犊后12 h内未在24 h排出胎膜产后14 d内有恶臭的红色或褐色子宫分泌物并伴有全身性疾病体征的初产牛比例为13%Ca＜2.08 mmol/L的经产牛患病风险是初产牛的2.81倍—未患乳腺炎NEVES等[42]2 365头（55个不同养殖场），Ca 2.2 mmol/L，产犊2 w后——患病风险是正常奶牛的2.7倍——CHAPINAL等[43]注：“—”表示文献未提及。低血钙症与子宫疾病之间存在一定的关联。除了钙离子对平滑肌的直接作用外，免疫功能的下降也是影响这两者关系的因素之一。围产期母畜患子宫感染主要受中性粒细胞活性的影响。由于机体中粒细胞的激活和迁移均高度依赖钙离子，机体缺乏游离钙会导致中粒细胞功能严重受损，从而使围产期奶牛患子宫内膜炎、子宫炎以及子宫感染的概率增加[44]。分娩前后2 w内，患有子宫内膜炎的奶牛中粒细胞功能（如趋化性和髓过氧化物酶活性）显著下降[45]。分娩前1 w内，患子宫炎或子宫内膜炎的奶牛中性粒细胞髓过氧化物酶活性突然下降，并在分娩后2~3 w内低于健康奶牛[46]。还有研究发现，围产期奶牛分娩后中性粒细胞吞噬作用、趋化性以及呼吸爆发（氧爆发）功能降低，与患子宫炎的风险增加及产后血钙浓度低于2.15 mmol/L具有直接关系[47]。因此，低血钙症可能会导致围产期奶牛中性粒细胞功能降低，使患子宫内膜炎、子宫炎和子宫感染的概率增加。脂多糖（LPS）常被用于模拟细菌感染和炎症反应的试验模型，可导致低血钙症[48]。有研究使用LPS试验模型为研究钙元素在机体炎症过程中的作用提供了新思路。AL-QAIS等[49]对12头未妊娠的哺乳期奶牛静脉注射（0.375 μg/kg BW）LPS，并同时口服补充钙和活酵母，经过为期4 w的试验，LPS刺激降低了两组奶牛的游离钙、产奶量和采食量（DMI）；但与补充组相比，对照组奶牛游离钙降低的情况在刺激后5~24 h内更明显，产奶量下降70%。HORST等[50]通过静脉输注钙（5.6 μg/kg BW）维持12头经产乳牛的血钙浓度，并给予静脉内LPS刺激。结果显示，在LPS刺激后24 h，补钙组的产奶量下降幅度更大，血清结合蛋白（LBP）浓度增加，酸性结构化蛋白（SAA）数值增加，而中性粒细胞计数减少；但两组细胞色素C减少、髓过氧化物酶（MPO）胞吐、总MPO和受刺激的MPO释放等中性粒细胞功能测量结果无差异。这一结果与试验前的假设相反，即维持机体血液钙浓度在炎症迸发期间增强了炎症反应。低血钙症可能对过度炎症和内毒素血症具有保护作用[51]。短暂性亚临床低血钙症与更高的产奶量有关[52]，但其影响机制仍需要进一步试验论证。4围产期母畜低血钙症的综合防治调控目前，针对围产期母畜低血钙症的预防、诊断和治疗方面已积累了丰富的实践经验，这些实践为围产期母畜低血钙症的管理提供了一定指导。HERNÁNDEZ-CASTELLANO等[53]发现，预产期前10 d至分娩前每天静脉输注1.0 mg/kg的5-HTP后，荷斯坦奶牛血液中五羟色胺酸（5-HTP）和Ca的浓度增加。JIN等[54]发现，妊娠期到哺乳期过渡期间补充0.178 mg/kg BW的5-HT前体物（如5-HTP或TRP）增加了绵羊骨骼中Ca的动员，并保护了泌乳期循环钙的正常供给。张燕等[55]发现，在产前21 d饲喂阴离子盐（DCAD水平为-107.43 mEq/kg）可有效降低奶牛围产期低血钙症的发生率，这可能是因为阴离子盐可促进与奶牛体内钙代谢调节有关的组织对甲状旁腺激素（PTH）的应答反应，进而促使骨钙动员，提高血钙水平，减少奶牛在围产期出现低血钙症的情况[56-57]。MILTENBURG等[58]发现，皮下注射补钙剂（350 g/L葡萄糖酸钙）可显著提高奶牛血钙浓度。但这种注射方式可能造成皮疹、疼痛、发红，甚至组织坏死等刺激性反应。OETZEL等[59]发现，每天给奶牛口服钙丸2次不仅能够避免上述问题的发生，还可降低产后瘫痪和低血钙症等代谢疾病的发病率，提高奶牛泌乳早期的产奶量。此外，通过调整奶牛的日粮配方及在日粮中添加维生素D也可以有效降低低血钙症的发病率。GOFF等[60]发现，由于苜蓿或燕麦干草中通常钾含量较高，将日粮中的钾含量由2.1%降低至1.1%后能够有效降低奶牛低血钙症的发病率。目前虽然有很多研究人员发现通过以上办法可降低母畜患低钙血症的概率，但低血钙症的早期症状仍然存在[61]。5结论母畜围产期低血钙症是一种常见的矿物质代谢紊乱性疾病，其与其他围产期常见的营养代谢失调疾病会发生相互作用，严重影响母畜的生产水平和健康状况，进一步深入研究低血钙症与其他疾病关系的分子机制可为优化围产期母畜的综合营养和管理策略提供有益参考。