胆汁酸（bile acid）由肝脏通过一系列酶促反应生物合成，储存在胆囊中[1]，是构成胆汁的主要成分。胆汁酸由3个六碳固醇环、1个五碳固醇环以及1个五碳短脂肪侧链组成，主要产生于肝脏，部分产生于肝外组织，包括巨噬细胞和脑[2]，通过与氨基酸的结合和微生物的代谢来实现化学结构之间的转换[3]。除参与脂类物质消化吸收外，胆汁酸还是机体重要的信号分子，通过与其受体结合[4]，调控机体脂质、葡萄糖、类固醇以及能量代谢等信号通路[5]。近年来，胆汁酸作为一种新型的绿色添加剂，在调控畜禽生长代谢、抗应激、调节肠道健康等方面引起越来越多的关注。本文主要就胆汁酸的合成与代谢、对机体糖脂代谢的调控及其在畜禽生产中的应用进展进行系统阐述，为胆汁酸的后续研究提供参考。1胆汁酸的分类作为胆汁的主要成分，根据合成部位的不同，胆汁酸通常分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，不同物种间的胆汁酸种类差异较大。人体主要的初级胆汁酸为胆酸（cholic acid，CA）和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）；啮齿动物初级胆汁酸主要由CA、α-鼠胆酸（α-muricholic acid，α-MCA）和β-鼠胆酸（β-muricholic acid，β-MCA）组成；在猪体内除CA和CDCA两种初级胆汁酸外，CDCA会进一步转化为猪胆酸（hyocholic acid，HCA）[6]。在肝脏中，大多数胆汁酸会通过偶联作用生成共轭胆汁酸，在机体进食后分泌到肠道内，被肠道解离为游离胆汁酸，再通过细菌的异构化、脱羟基和氧化作用转变为次级胆汁酸。由于次级胆汁酸由初级胆汁酸转换而来，因此通过初级胆汁酸代谢产生的次级胆汁酸在物种的差异上也存在组成的不同。人主要由石胆酸（litho-cholic acid，LCA）和脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）组成；猪和啮齿动物均具有熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）、DCA及LCA，猪的猪脱氧胆酸（hyodeoxycholic acid，HDCA）和啮齿动物的ω-鼠胆酸（ω-muricholic acid，ω-MCA）是两者次级胆汁酸组成的差异之处[7]，这些胆汁酸的组成差异可能与物种的消化系统和生理功能有关。2胆汁酸的合成与调控2.1胆汁酸的合成转化过程初级胆汁酸是在肝脏中通过一系列酶促反应产生的胆固醇代谢物，由经典途径和替代途径组成。经典途径有利于CA和CDCA的生物合成，该途径由胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）启动，它是唯一的限速酶，也决定胆汁酸合成的量[8]。CYP7A1将胆固醇转化为7α-羟基胆固醇，之后被特定的类固醇脱氢酶转化为7α-羟基-4-胆固酮-3-酮。CYP7A1缺乏的人和CYP7A1敲除小鼠均表现出高胆固醇血症和粪便胆汁酸水平降低[9]。替代途径则是由胆固醇的C27羟化反应启动，胆固醇27α-羟化酶（sterol 27-hydroxylase，CYP27A1）可先将胆固醇转化为27-羟基胆固醇和3-β-羟基-5-胆脂酸，然后在7α位被甾醇7α-羟基酶（oxysterol 7alpha-hydroxylase，CYP7B1）羟化[10-11]。但来自CYP7A1和CYP27A1双基因敲除小鼠的研究表明，除了CYP7A1和CYP27A1之外，还可能存在少量胆汁酸合成途径[12]。有研究表明，在组织损伤、过氧化、炎症和分解代谢过程中，甾醇对胆汁酸合成的贡献可能变得更加明显[13]。通常情况下，初级胆汁酸通过胆汁酸辅酶A［氨基酸-N-酰基转移酶（BAAT）］与牛磺酸或甘氨酸偶联形成结合型胆汁酸[14]，此外包括苯丙氨酸、酪氨酸或亮氨酸在内的多种氨基酸均可能与胆汁酸结合[15]。在从头合成和结合后，初级胆汁酸从肝细胞通过肝胆小管转运到肝胆管，并从胆总管转运到胆囊或最终通过Oddi括约肌转运到小肠上段。在肠道中，初级胆汁酸的代谢主要由肠道菌群控制，结合型胆汁酸被含有胆盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）活性的微生物解偶联，释放的氨基酸可以作为细菌的营养来源[16]。去结合的胆汁酸通过脱羟基化、差向异构化、脱硫化、酯化和不饱和化被远端肠道菌群代谢成次级胆汁酸[17]，并形成具有大量结构多样性的胆汁酸库。胆汁酸合成转化过程见图1。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2024.04.027.F001图1胆汁酸合成转化过程注：胆汁酸辅酶A合成酶（BACS），甘氨结合型胆酸（GCA），牛磺结合型胆酸（TCA），甘氨结合型鹅脱氧胆酸（GC-DCA），牛磺结合型鹅脱氧胆酸（TCDCA），甘氨结合型α-鼠胆酸（Gα-MCA），牛磺结合型α-鼠胆酸（Tα-MCA），甘氨结合型β-鼠胆酸（Gβ-MCA），牛磺结合型β-鼠胆酸（Tβ-MCA），鼠脱氧胆酸（MDCA）。2.2负反馈调节机制胆汁酸的合成调控受到负反馈机制的调节，该机制受肠和肝胆汁酸信号通路的严格控制，以确保细胞毒性浓度维持在正常生理范围内。胆汁酸激活肝脏法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）诱导小异源二聚体（small heterodimer protein，SHP）的产生，SHP与核受体形成异二聚体，不能结合DNA，导致转录因子的表达受到抑制；SHP的上调导致CYP7A1和CYP8B1基因表达下调。研究表明，小鼠肝内FXR-SHP反馈通路主要调控CYP8B1，对CYP7A1的表达影响相对较小[18]。肠道FXR激活通过上调肠胆汁酸结合蛋白（ileum bile acid binding protein，I-BABP），促进胆汁酸在根尖到基底外侧的穿梭，并增强有机溶质转运体α-β（OSTα-OSTβ）的表达，加快胆汁酸进入血管的速度[19]，在促进胆汁酸消除的同时，FXR通过FXR/SHP途径下调根尖钠依赖型胆汁酸转运体的表达，抑制回肠细胞刷状缘膜重吸收胆汁酸[20]。综上所述，激活FXR通过减少从头合成和再吸收，同时促进胆汁酸输出到循环中，从而负向调节肝脏胆汁酸池。3胆汁酸调控糖脂代谢3.1胆汁酸与糖代谢胆汁酸主要通过激活FXR、G蛋白偶联胆汁酸受体（G protein-coupled receptor 5，TGR5）以及1-磷酸鞘氨醇受体2（sphingosine 1-phosphate receptor 2，S1PR2）对糖代谢进行调节，从而对实现对肝脂代谢的调节[21]，FXR作为胆汁酸稳态和肠肝循环的主要调节剂，可在远端小肠和结肠中高度表达[22]。在受到胆汁酸的刺激后，FXR通过影响回肠成纤维细胞生长因子15/19（fibroblast growth factor15/19，FGF15/19）和肝脏SHP的表达实现对葡萄糖代谢的调节[23]。研究表明，通过注射胆汁酸或合成的FXR激动剂激活FXR可抑制糖异生，并调节糖酵解，途径是诱导SHP的表达，通过与肝细胞核因子4（hepatic nuclear factor 4 alpha，HNF4）和叉头转录因子（recombinant forkhead box protein O1，FOXO1）的相互作用[19]，抑制了HNF4α靶基因的启动子活性，如磷酸烯醇式丙酮酸羧酸激酶、果糖1, 6-双磷酸酶和FOXO1靶基因（如葡萄糖-6-磷酸酶）的启动子活性，并进一步减少了肝脏的糖异生[24]。也可通过PI3K/AKT/GSK3β信号通路上调糖生成来促进胰岛素的敏感性，并分别促进葡萄糖转运体GLUT2易位和GLUT4促进胰岛素的产生和分泌[25]。研究表明，FXR在小鼠模型中发挥调节血糖和胰岛素抵抗的作用[26]，FXR缺失小鼠出现了严重的脂肪肝，增加了与血糖升高、葡萄糖和胰岛素耐量受损相关的循环游离脂肪酸的含量。FXR缺乏还会减少脂肪组织质量、降低血清瘦素浓度、损害糖耐量以及增强胰岛素抵抗，GW4064治疗可以改善肥胖ob/ob小鼠的胰岛素抵抗[27]。在糖尿病db/db小鼠中，GW4064激活FXR或过表达FXR可显著降低血糖含量[28]。FXR的缺失可以显著降低肥胖和糖尿病小鼠的体重。在给高脂饮食喂养的小鼠喂食GW4064后会增加饮食诱导的肥胖、脂肪肝和高甘油三酯血症的易感性[29]。理论上，激活FXR应减少胆汁酸合成、胆汁酸池大小和能量消耗，而摄入胆汁酸可恢复胆汁酸池，并逆转这些异常状况，这种FXR和胆汁酸在葡萄糖代谢中相互拮抗的作用可能是由TGR5信号通路引起的。TGR5在机体各部位广泛表达，肠神经系统中表达最多[30]，可被LCA和DCA及其结合物激活，通过刺激肠促激素胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）来促进葡萄糖代谢和胰岛素敏感性[31]。GLP-1是一种能够作用于胰腺β细胞、促进胰岛素分泌、抑制胃排空和胃酸分泌、并通过增强饱腹感减少食物摄入、从而调节葡萄糖代谢的激素[32]。胆汁酸能够通过激活肠道中的TGR5促进肠道L细胞分泌GLP-1，实现对葡萄糖代谢平衡的调控[33]。在抗糖尿病猪的研究中，HCA通过刺激TGR5和FXR信号通路来促进GLP-1的分泌，这一发现凸显了胆汁酸、TGR5和血糖稳态之间的相互作用[34]。3.2胆汁酸与脂代谢胆汁酸参与膳食脂肪在肠道内被乳化吸收的过程，胆汁酸成分的改变可能会影响它们对膳食脂质的乳化和吸收能力，其中共轭胆汁酸比自由胆汁酸亲水性更强[35]。从经典途径（如CA）产生的胆汁酸对于形成混合胶束（约50 μmol/ L）非常有效，这些胶束是消化肠道中胆固醇和脂肪所必需的。当胆汁酸合成途径转向替代途径时，会产生更多的亲水性胆汁酸，如UDCA和MCA，从而减少肠道胆固醇和脂肪吸收。因此，替代途径的激活对脂代谢会产生有益的影响。胆汁酸与FXR在调控机体脂代谢方面密切相关，肝细胞中FXR的激活可能会减少甘油三酯和胆固醇的合成，同时促进游离脂肪酸的β-氧化，从而在高热量摄入的情况下改善肝脏脂质代谢[36]。研究表明，FXR缺失小鼠肝脏的胆汁酸、胆固醇、甘油三酯和促动脉粥样硬化血清脂蛋白谱明显升高，提供了胆汁酸激活的FXR在脂质代谢调节中发挥作用的实验证据[37]。FXR激活后肝脏脂质的减少是由于FXR抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶-1、二甘油酰基转移酶2和磷脂酸磷酸酶1的表达，与SHP和SREBP-1C无关[38]。有研究表明，FXR过表达通过腺病毒介导的转导或GW4064处理后，可使野生型和糖尿病小鼠血清甘油三酯水平降低。此外，FXR过表达还通过FXR/SHP途径抑制SREBP-1C等脂肪生成基因，导致小鼠血清甘油三酯和极低密度脂蛋白生成减少，这些研究结果进一步验证了FXR在调节甘油三酯代谢中的重要作用[39]。TGR5在脂代谢中也发挥重要作用，在被胆汁酸激活后通过激活cAMP依赖性甲状腺激素激活酶脱碘酶-2，将非活性甲状腺激素转化为活性甲状腺激素，起到调节脂质代谢、能量稳态并预防饮食诱导的肥胖作用[40]。TGR5能够通过上调肝窦内皮细胞中的一氧化氮合酶刺激NO的产生，这可能是一种抗氧化应激反应和过量胆汁酸诱导的脂质过氧化的保护机制[41]。TGR5在脂代谢中的影响主要体现在促进脂肪酸氧化、调节胆固醇代谢、调控脂质吸收和影响脂肪生成与分解等方面，这些作用有助于维持脂质代谢的平衡，并对糖脂代谢紊乱等相关疾病的预防和治疗具有潜在意义。4胆汁酸在动物生产中的应用胆汁酸具有相似的化学结构，但它们不仅具有多种物理性质，在生物学特性上也存在明显差异。胆汁酸的生理意义远远超出了作为乳化剂帮助膳食脂肪的消化，胆汁酸还被视为信号分子参与多种生理过程的调节，包括炎症。研究表明，胆汁酸在动物生产中具有多方面的作用，并不仅限于促进脂质的消化吸收。4.1提高动物生产性能动物的生产性能与糖脂代谢状态密切相关，其受外周、中枢神经系统和内分泌系统的调控。ZHANG等[42]在饲粮中添加0.04%的胆汁酸，发现外源胆汁酸对羔羊的脂肪再分配产生了积极作用，降低了脂肪的沉积，且不会对羔羊的生长性能和健康状况产生不利影响。蛋鸡体内对脂质代谢和氧化的需求旺盛，导致后期蛋鸡体内脂质积累过多，使产蛋性能和蛋品质下降，有时死亡率会增加[43]。YANG等[44]通过在饲粮中添加60 mg/kg的猪胆汁酸，使蛋鸡产蛋量从80.72％提升至85.59％，提高了后期蛋鸡的产蛋性能；猪胆汁酸添加量为60、90 mg/kg时，可降低血清胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，使腹部脂肪组织减少，同时增加了盲肠有益菌群的丰度，调节了盲肠微生物群的结构，盲肠菌群的胆汁酸生物异构化功能和丁酸生产功能也得到增强。GE等[45]研究表明，在饲粮中添加胆汁酸可通过调节肝脏脂代谢相关基因表达和酶活性提高高脂饮食肉仔鸡的生长性能、胴体品质，在添加胆汁酸21 d后其腹脂率由0.96％降至0.79％，改善了脂代谢状况。SONG等[46]在仔猪日粮中添加200 mg/kg的CDCA，结果表明，CDCA通过改善肠道形态和屏障功能来促进脂质消化，改变某些肠道细菌的相对丰度，从而显著提高了断奶仔猪的终末体重和平均日增重，降低了料重比，提高了生产性能，并有降低腹泻发生率的趋势。综上所述，合理利用胆汁酸能够提高动物的生产性能，增加经济效益。4.2提高动物抗热应激能力热应激是一种因外界温度过高而导致动物无法正常生长的疾病[47]，如何有效地缓解热应激成为养殖业亟须解决的难题之一。热应激最主要的表现是动物采食量降低，肠道内源性和外源性刺激增加，导致其营养摄入不足，生长缓慢和免疫力低下，机体的脂代谢和糖代谢等代谢过程紊乱，诱发多种传染性疾病。研究表明，胆汁酸能够在一定程度上缓解热应激造成的生产性能下降[48]。热应激能够抑制机体内牛磺结合型胆汁酸的合成、结合和摄取，影响肠肝循环，可能对生长猪的抗应激能力造成影响，外源性胆汁酸能够缓解热应激对机体造成的不良影响[49]。李宁等[50]研究表明，羊胆汁酸和猪胆酸均可提高热应激小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）活性、肝脏和空肠组织抗氧化能力，缓解热应激造成的损伤，并且猪胆汁酸抗炎功能优于羊胆酸。目前对于胆汁酸在减轻热应激方面的研究仍相对较少，但充分利用胆汁酸维持动物的代谢状态具有重要意义，不仅可缓解热应激，还能够开发新型的抗热应激添加剂。通过应用热应激模型对不同类型的胆汁酸的功能和作用途径进行全面探索和研究，能够优化各种功能性胆汁酸的配比，进而生产出一类全新的绿色添加剂。该类添加剂可有效缓解热应激，并替代传统的抗生素使用，这一研究成果将对动物生产产生积极影响。4.3改善动物肠道健康炎症性肠病是一种慢性、特发性和复杂的疾病，与黏膜免疫系统失调、肠上皮屏障受损和肠道微生物菌群失调有关，回肠、直肠、结肠均会受到感染[51]。动物感染后，肠黏膜受损，出现便血，导致其采食量下降、消化不良、体重下降，严重时可导致动物死亡，危害极大[52]。肠道健康直接影响动物的生产性能，胆汁酸作为一种新的激素调节剂，可以通过调节紧密连接蛋白的表达，从而对肠道完整性进行调控[53]。BIAGIOLI等[54]研究表明，在结肠炎小鼠模型中，用半合成胆汁酸治疗小鼠可降低肠道炎症水平。LAJCZAK-MCGINLEY等[55]研究表明，UDCA和LCA均具有抗炎和抗凋亡的特性，在小鼠肠道炎症模型中，UDCA可阻止细胞因子诱导的上皮细胞凋亡，促进屏障功能，并对小鼠结肠炎症模型具有保护作用；LCA可通过抑制结肠炎症反应发挥作用。已有研究表明，植物蛋白摄入会破坏太平洋白虾肠道结构，在饲料中添加胆汁酸后，0.3 g/kg组太平洋白虾肠道Shannon指数（4.36）高于未添加组（3.92），提高了肠道微生物群落的多样性，重塑了肠道菌群结构，提高有益菌的相对表达丰度，改善肠道形态结构[56]。将胆汁酸作为外源添加剂能够保护动物肠道健康，降低肠道炎症水平，减少因炎症性肠炎所造成的生产性能下降、死亡等问题，提高经济效益。4.4维持动物肝脏代谢功能随着养殖业的发展，为降低饲养成本，高脂饲料在动物生产中应用较多，但过高的脂肪摄入会加重肝脏的代谢压力，造成肝脏脂肪沉积，对肝脏健康产生不利影响，最终影响脂肪代谢[57]。研究表明，胆汁酸能够促进脂肪的乳化吸收，提高脂肪酶的活性，有利于缓解过量脂肪摄入导致的肝脏疾病，提高生产性能[58]。XU等[59]研究表明，高脂饲料诱导杂交石斑鱼肝脏脂质积累和脂质代谢受损，补充胆汁酸可通过促进肝脏脂肪分解、抑制脂肪生成和调节相关转录因子来改善肝脏脂质代谢。马志茹等[60]在欧洲鳗鲡幼鱼的饲料中添500 mg/kg胆汁酸后，发现幼鱼肝脏中脂肪合成酶的活性由1.79 ng/mg prot下降至1.50 ng/mg prot，总脂酶活性从1.31 U/mg prot上升至1.95 U/mg prot，使甘油类物质的代谢增强，减少了肝脏脂肪沉积。尹畅[61]发现，在肉鸡热应激条件下，添加200 mg/kg外源胆汁酸使肉鸡肝脏GSH-Px活性恢复至正常水平，平均日增重提高了9.89%，胸肌率提高了4.71%，同时抑制了肉鸡肝脏中脂质沉积。肝脏代谢功能的稳定是动物抗应激、维护肠道健康、提高生长性能的基础，因此维持肝脏的健康，保证其功能的稳定在动物生产中尤其重要。5结论胆汁酸是营养物质吸收、分配、代谢和排泄所必需的生理制剂，能够有效提高畜禽的生长性能，改善肠道健康，提高免疫力。近年来，胆汁酸在动物营养、免疫调控等方面的作用越来越受到重视。目前对胆汁酸的研究主要集中在疾病和代谢机制上，对动物生产中的应用研究还较少。胆汁酸的作用效果与其用量有关，因此在应用于生产时需要了解胆汁酸的功能和代谢机制，通过大量试验筛选最适宜的胆汁酸添加量，从而提高动物养殖的经济效益。