随着测序技术的发展，可以利用宏基因组学（metagenomics）、宏转录组学、代谢组学和全基因组学（GWAS）等技术开展许多针对微生物群及功能的分析。不同的饮食和环境是改变宿主胃肠道微生物菌群的主要因素，宿主遗传背景也是影响微生物菌群丰度的重要因素之一[1-2]。胃肠微生物通过影响代谢等过程调控宿主表型、机体免疫和疾病[3-5]，对宿主主要性状及疾病治疗发挥重要作用。在研究早期，胃肠微生物作为宿主的复杂数量性状被研究[6]，提出“肠菌力”概念反映宿主表型受肠道菌群作用的大小[7-8]，如肠道菌群从母体垂直传播到婴儿的过程[9]。微生物经历从少到多、从简单到复杂、从不稳定植至相对稳定的菌群定植过程，但是并不能确定微生物结构的相似性是由遗传还是生活环境一致所造成的。文章对宿主遗传与微生物菌群之间关系研究进展进行总结，并对其互作机制及其共进化进行概述。1动物宿主遗传对机体微生物组成的影响构成哺乳动物机体的各种微生物群落涵盖特定环境中的所有微生物，包括细菌、古菌、病毒、酵母、丝状真菌等。胃肠道是研究微生物与宿主表型关系的重要靶组织之一，该部位的微生物组成及丰度与宿主的遗传变异及表型变化密切相关[1,10]。人类全基因组遗传变异结果显示，LCT基因与双歧杆菌的丰度密切关联[11]。有研究发现，宿主遗传差异对微生物物种的丰度、个体分类群的丰度、α多样性功能分类具有重要影响[2,12]。利用父系半同胞研究猪饲料利用率和肉品质关联的微生物时，发现α多样性和操作分类单位的丰度中等可遗传[13]。父系遗传背景对牛早期肠道微生物群结构的形成和生命早期生长性能有重要影响[10]。品种及遗传变异会影响瘤胃及粪便的主要微生物菌落[2,14]。胃内细菌和古细菌的分布及丰度存在明显的性别及品种差异，且可遗传瘤胃微生物特征与宿主饲料效率表型和瘤胃挥发性有关[2,12,15]。Clemmons等[16]研究发现，不同饲料效率的牛血清中泛酸比例显著不同，瘤胃中黄杆菌属和梭菌属（Fusobacteriia）的瘤胃细菌类别增加，在饲料效率高的个体中，黄杆菌和梭菌的对数比率显著增加。有研究发现，野生小鼠[17]和人类[18]肠道细菌群落具有遗传性，野生小鼠[17]和人类[19]肠道微生物全基因组（mGWAS）确定相同的候选基因CSMD1。宿主与微生物组成的影响过程中，双胞胎个体研究可能更具有说服力。相同环境下，同卵双生子的微生物群落相似性大于异卵双生子，鉴定出受宿主遗传变异影响的微生物类群。当双胞胎开始分开生活，微生物的相似性就会降低[20]，说明在微生物群形成过程中，除遗传因素外，环境效应不可忽视，环境效应可能会掩盖宿主遗传对微生物群落构成的影响。宿主遗传对机体微生物群落构成及丰度影响的研究仍然较为模糊，但可以明确宿主遗传对微生物构成的影响受到环境因素制约。这一过程在机体内通过微生物间的相互作用及其参与的代谢过程而影响机体微生物的结构组成与丰度。同时，机体微生物的改变又与宿主代谢等过程紧密相连。2微生物对宿主重要表型调控的影响微生物在许多疾病的发病机制[3-5]和宿主表型[2]变化中起重要作用。将机体的微生物组视为一种复杂的机体性状[6]，利用数量遗传学和统计遗传学方法表征微生物组变异的遗传结构[21]。对微生物不同传统数量性状的研究，被认为是更高维度的复杂性状。微生物组的图谱包括多个特征，如不同微生物类群、信号通路或其他功能微生物群落相对丰度[22-23]。这些微生物特征均可能与宿主不同基因组位点相关联，通过该位点代表遗传结构。微生物对宿主生理及表型的影响发生在多个层面，包括微生物介导对宿主基因表达调控的过程。采用粪便微生物定植后，无菌小鼠结肠上皮发生全基因组范围的基因表达变化，包括参与脂类和其他营养物质运输和代谢的基因表达下调[24]，基因结合位点的增强子活化或失活等[25]。通过mGWAS及表达数量性状基因座（eQTLs）方法探究宿主与微生物的关系[1,17]，发现机体微生物与宿主遗传变异及基因表达存在关联。Blekhman等[26]首次通过mGWAS检测到宿主编码基因遗传多态性与83种特异细菌类群丰度之间存在关联。运用同样的方法鉴定并验证出许多可遗传的细菌分类群：Victivallaceae和未分类的BS11[2]。在健康或疾病状态下，围绕微生物形成的微生态系统可将宿主基因型和微生物参与的代谢途径，与基于微生物群落组成的个体差异联系起来[27-28]。研究证实，微生物群落在宿主的表型特征、疾病易感性和抗性以及治疗反应起重要作用。研究对宿主的eQTLs及特异等位基因表达，鉴定到响应环境因子变化的顺势调控遗传多态位点。Bubier等[29]证明，Micab7eQTL与敖德罗杆菌（Odoribacter）丰度相关。除编码基因外，非编码RNA分子也与机体微生物存在关联。研究小鼠肠道组织长链非编码RNA（lncRNA）表达谱及微生物类型的分子标记，发现lncRNA参与小鼠肠上皮细胞对细菌的应答；与无菌小鼠相比，已被特定细菌定植小鼠的lncRNA的表达显著不同[30]。Yuan等[31]研究表明，结直肠癌相关microRNAs可调控CRC相关微生物相互作用的靶点。对于菌群参与宿主表型形成或疾病易感性的研究中，粪菌移植或肠道内容物移植均取得较为有力的证据。围产期奶牛移植瘤胃液，发现瘤胃液移植个体可重塑瘤胃微生物菌群的构成并改善瘤胃和直肠微生态结构，会使奶牛食欲增强[32]；对犊牛移植成年牛瘤胃微生物可提高相应微生物菌属的丰度[33]。移植健康仔猪（5日龄）结肠腔内容物给早产仔猪，影响早产仔猪的细菌定植，改善黏膜屏障结构，降低仔猪坏死性小肠结肠炎的发生[34]。上述研究表明，机体微生物对宿主表型的影响可能是细微的、多方位的。因此，对于微生物调控宿主表型的研究还要考虑微生物的互作效应及宿主的基因型等特征，从而较为全面地认识微生物与宿主之间的关系。宿主和肠道菌群相互关系的研究方法见图1。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2021.08.026.F001图1宿主和肠道菌群相互关系的研究方法3微生物与宿主互作的可能机制3.1宿主与微生物间的共生与进化机体微生物群落，尤其是肠道菌群对宿主适应性有深远的影响，会与宿主免疫系统相互作用产生一系列对宿主生理至关重要的次生代谢物[35]。肠道细菌依赖宿主维持稳定的微生态系统并获取营养。这种紧密互动在动物中普遍存在，常被用来证明动物是由宿主遗传和共栖微生物构成的“共生体”。改变饮食后，宿主对肠道菌群适应性作出反应，促进菌群水平进一步在宿主机体内的适应。在适应的基础上，宿主与其微生物逐渐形成共同进化的趋势。宿主和自身的肠道共生体有着平行的进化历史，在系统发育过程中保持一致[36-38]。双歧杆菌科和拟杆菌科的一些小分支与4种灵长类物种的宿主进化具有时间上的一致性[38-39]，说明这些微生物小分支与其宿主可能是平行进化的。在此过程中，微生物逐渐适应宿主肠道环境，包括代谢能力与宿主免疫系统，参与进化与适应后的主要机体代谢过程[40]。宿主与胃肠道微生物之间的共生及共进化过程可能更为复杂，使胃肠道微生物与宿主表型及疾病发展形成紧密联系。目前，对微生物群-宿主相互作用的理解逐步增加，但微生物与宿主动物之间的双向通讯机制尚不明确。3.2脑-肠轴机制中枢神经系统（CNS）与胃肠道密切相关，CNS在调节肠道功能和体内平衡起着重要作用。而肠道菌群可能影响CNS和神经细胞，参与神经系统功能的调节，影响神经系统相关疾病的发病和进展。这种能将肠道与大脑功能整合的双向信息交流的系统称为“肠-脑轴”，涉及迷走神经、全身性途径（伴随激素，代谢产物和神经递质的释放）和免疫系统（通过细胞因子的作用）等过程，宿主与微生物互作机制见图2。有研究表明，细菌菌株可以修饰肠腔中神经递质的前体水平，独立合成多种神经递质，包括γ-氨基丁酸、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素[41-43]。这些神经递质可能会影响小胶质细胞的激活[5]和大脑功能[44]。10.13557/j.cnki.issn1002-2813.2021.08.026.F002图2宿主与微生物互作机制帕金森（PD）病患者的粪便中短链脂肪酸（SCFA）产量比对照组低[45]。SCFA会影响FFAR2和FFAR3受体的激活，抑制下丘脑中神经肽Y的促食欲神经元活性表达，调节由生长素释放肽受体介导的信号传导，以调节昼夜节律和食欲控制[46]。研究发现，低聚果糖和低聚半乳糖对抗抑郁和抗焦虑具有显著作用，能够减轻慢性压力引起的皮质酮和促炎细胞因子水平的升高，修饰海马和下丘脑特定基因的表达，增加盲肠乙酸和丙酸的浓度，降低异丁酸的浓度[47]。此外，其微生物衍生分子脂多糖（LPS）能够加剧PD病患者的症状，增加小胶质细胞的激活[5]。3.3肠-肝轴机制“肠-肝轴”指胃肠道和肝脏之间紧密的解剖学与功能关系。该过程受饮食、遗传和环境因子产生的信号共同影响。机制通过血液循环，将肠道中微生物衍生分子通过门静脉运输到肝脏，肝脏的反馈途径是将胆汁和抗体分泌进入肠道。肠道菌群和它的代谢物、免疫系统和肝脏在酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）疾病进展起到关键作用[3]。在两种疾病中，肠道屏障的通透性的增加促进门脉血流中病原体相关的分子模式[48]（MAMP）和微生物的代谢产物[3]等因子进入肝脏，激活炎症反应，恶化肝脏炎症过程。高脂饮食小鼠的肠道菌群的改变会损害肠道物理屏障和肠道血管屏障，促进细菌产物进入门静脉血流，加剧非肝炎症和代谢异常[49]。粪便微生物移植可逆转试验小鼠早期门脉高压，肝内皮功能障碍和胰岛素抵抗[50]；水溶性β-D-果聚多糖（MDG-1）能够阻止NAFLD小鼠体重增加，改善脂质蓄积、肝损伤和脂肪变性，可以恢复肠道菌群平衡，增加有益细菌的相对丰度[51]。MDG-1主要通过调节肝脂肪形成和脂肪细胞分化而增强磷酸腺苷活化蛋白激酶的肝磷酸化表达，从而抑制NAFLD的进展[52]。3.4“肠-肾”和“肠-心”轴机制除上述提到的调控途径外，宿主与微生物的互作还可能通过“肠-肾”和“肠-心”轴影响宿主表型或疾病易感性等过程，二者研究主要集中在慢性肾脏疾病（CKD）和心血管疾病（CVD）。CKD患者肠道微生物区系改变，会使机体肠道通透性增加[53]，导致肠源性毒素、细菌碎片和完整细菌等通过肠壁进入全身循环激活宿主炎症反应，促进CKD的发展[54]。细菌内毒素是大多数革兰氏阴性细菌体外细胞壁的一种LPS成分，不断在肠道中产生，通过肠道屏障进入全身循环。CKD患者因肠道通透性改变或透析水内毒素污染产生严重的内毒素血症[4]。循环内毒素水平随着CKD分期的进展而升高，在透析患者中水平最高[55]。内毒素介导的Toll样受体4信号通路通过髓系分化因子-2刺激白细胞介素受体相关激酶。白细胞介素受体相关激酶导致原发性细胞内转录因子的激活和多种促炎细胞因子的释放[56]，导致内皮细胞损伤、巨噬细胞向泡沫细胞的转化以及促凝活性，促进动脉粥样硬化。4展望微生物种类多样，易受环境等因素影响，宿主与微生物互作的研究仍然存在挑战。主要表现在以下3个方面：（1）考虑到环境因素，研究宿主与微生物的互作机制时，二者之间作用方式尚不明确，也未得到全面详细的解释；（2）在样本的选择上，相对于人和啮齿动物，农业动物领域的微生物研究相对不足，随着测序成本的不断下降，可适当扩大研究范围并加大样本量，增加研究结果的可靠性；（3）研究局限于微生物群落，对单个微生物的作用及功能、主效微生物如何鉴定及其对宿主表型或疾病易感性的遗传效应尚不清楚。还要考虑微生物-微生物间互作及其与机体表型的联系，这些过程均有待进一步探讨与商榷。测序技术的快速发展，使微生物组的测序方法、分析工具及更具参考价值的数据库更新换代，对于微生物分析的准确度和深度不再成为相关研究的主要瓶颈。单细胞测序技术及三代高通量测序技术的应用也为微生物领域的研究提供更多可能，如单细胞测序技术能否在鉴别细胞异质性的基础上分离并鉴定相应主效微生物，有助于遗传选择或永久修饰瘤胃微生物的工作。