新陈代谢是生物体进行一切生命活动的基础，包括生理或病理过程中维持生命的细胞机制。代谢和能量相关，特别是机体对葡萄糖、脂肪酸（FAs）和氨基酸（AAs）等代谢底物的利用及维持细胞内稳态的分解代谢和合成代谢之间的平衡。免疫代谢是代谢学的1个新分支，随着CD28活化与T细胞糖酵解之间联系的发现而备受关注。免疫代谢学主要了解免疫细胞对新陈代谢的影响以及在稳态和病理过程中免疫细胞的代谢需要。微生物菌群参与多个发育过程，可以维持机体的稳态并对疾病状态作出反应。人和动物的微生物菌群由多种微生物组成，它们分布在不同的生态位。肠道微生物菌群由细菌、真菌、病毒和原生生物组成，经过数百万年的协同进化与宿主共生，由大约100万亿个微生物和15万个微生物基因组组成[1]。肠道微生物菌群在新陈代谢和免疫调节中发挥重要作用，无论是由微生物产生，还是转化的微生物源性分子，均是与免疫细胞对话的主要参与者。肠道微生物菌群组成或功能的任何改变均可能诱导疾病发生[2]。文章重点讨论肠道微生物对宿主的免疫代谢，特别是对免疫细胞的细胞内代谢、健康和疾病的影响。1免疫代谢——提高免疫力的能量代谢体系免疫系统的发育或激活通常伴随大量基因表达的变化，如产生大量的细胞因子、脂质介质和组织重构酶，使细胞能穿过组织或进行细胞分裂。免疫细胞使用与其他细胞类型相同的途径来产生能量，确保细胞功能的正常运作。免疫代谢的主要途径是糖酵解、三羧酸（TCA）循环、磷酸戊糖途径（PPP）、脂肪酸氧化（FAO）、脂肪酸（FA）合成和氨基酸（AA）代谢[3]。在所有影响免疫细胞代谢的微生物代谢途径中，重点讨论短链脂肪酸（SCFA）的产生、色氨酸代谢、脂质代谢和胆汁酸（BAs）转化。糖酵解是1种相对低效的产生能量的方法，1个单位的葡萄糖分解产生2个ATP分子。但糖酵解是其他途径中间分子的来源，包括PPP、AA和FA代谢途径。糖酵解的迅速激活，与T细胞的增殖密切相关。真核生物线粒体中发生的TCA循环（或柠檬酸循环）是能量产生的关键途径。TCA循环的主要底物是乙酰辅酶A，由丙酮酸在糖酵解结束时通过氧化脱羧产生，或由FAO产生。TCA循环中，1个葡萄糖分子可以产生约30个ATP分子，包括线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生的NADH和FADH2分子的消耗。细胞膜的生物合成、能量储存和信号分子的产生都需要FA合成。这一途径紧密依赖于mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号，主要使用乙酰辅酶A和其他由糖酵解、TCA循环和PPP提供的分子。β-氧化是FA降解的主要代谢途径，可以产生乙酰辅酶A、NADH和FADH2，然后通过TCA循环和OXPHOS产生大量的能量。胆固醇是几种生物分子的基本前体，包括类固醇激素、维生素D、氧化甾醇和胆汁酸（BAs）。BAs通过胆固醇氧化产生，胆固醇被肝脏合成为初级和结合的BAs，通过胆管到达肠道，被肠道微生物酶转化为未结合的次级BAs[4]。大多数BAs在回肠末端被重新吸收回到肝脏，完成肠-肝循环。除在脂质消化中的作用外，BAs是通过几种细胞膜和核受体影响多种免疫细胞类型的信号分子，如G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）、法尼醇X受体（FXR）和维生素D受体（VDR）。除作为蛋白质的结构单元外，一些AAs也是生物活性分子的前体，有助于维持信号通路和代谢[5]。谷氨酰胺和天冬氨酸可以参与核苷酸合成。谷氨酰胺也可以通过TCA循环代谢产生能量，可以作为脂肪酸合成的底物。其他AAs的代谢物，如精氨酸和色氨酸可以参与细胞增殖和生长过程[6]。色氨酸可以通过3个主要途径代谢生成大量的活性分子：犬尿氨酸途径、5-羟色胺途径和吲哚途径。前两条途径发生在哺乳动物细胞中，吲哚途径发生在肠道微生物区系中，会导致产生具有免疫调节作用的芳基烃受体（AhR）激动剂[7]。肠道嗜铬细胞中5-羟色胺的产生受微生物菌群的影响，是公认的直接免疫调节因子，有7种受体亚型在免疫和非免疫细胞类型上表达[8]。2微生物菌群在免疫细胞代谢中的关键作用稳定的免疫代谢可以维持体内稳态。在应激和某些病理状态下，免疫细胞的能量需求大幅增加，整体代谢也发生改变。肠道微生物菌群调节免疫代谢，对这些病理过程产生积极或消极的影响。2.1肠上皮细胞胃肠上皮是宿主-微生物相互作用中的一个重要的参与者，肠上皮细胞（IECs）被认为是免疫细胞[9]。IECs的能量代谢，特别是在结肠中，在很大程度上依赖于肠道微生物菌群。在生命早期，适应性免疫系统成熟之前，不明的微生物源性分子以白介素-23（IL-23）和白介素-22（IL-22）依赖的方式通过STAT3磷酸化激活上皮内淋巴细胞（IELs）和固有淋巴细胞（ILC3）。在缺乏适应性免疫的情况下，IL-23-ILC3-IL-22-IEC通路控制着肠道微生物菌群，过度活化的IL-22会导致脂质代谢异常，关键脂质转运蛋白（如CD36、Fabp1/2）的表达量减少，血清甘油三酯和游离FA含量降低[10]。在无菌小鼠中，结肠细胞表现出能量缺乏状态，TCA循环、β-氧化和丙酮酸脱氢酶复合物的酶活性降低。肠道微生物菌群在结肠中产生的短链脂肪酸（丁酸）是结肠细胞唯一的碳源。丁酸在转化为丁酰辅酶A后，被动扩散到线粒体中，经过β氧化后，参与TCA循环和氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，抑制自噬激活[11]。肠上皮细胞（IECs）大量暴露于微生物环境中，通过产生黏液和抗菌肽来与微生物保持安全距离。丁酸还可以通过下调肠上皮细胞（IECs）中IDO1的表达和犬尿氨酸通路促进肠道内环境稳定。其机制包括减少信号转导，激活转录因子（STAT）1表达以及抑制HDAC（组蛋白去乙酰化酶）[12]。肠嗜铬（EC）细胞是肠上皮细胞，负责产生5-羟色胺（5-HT），对免疫细胞有重要影响。结肠中5-羟色胺的产生主要受肠道微生物菌群的调节，尤其受产芽孢菌的代谢产物影响。SCFAs（丁酸和丙酸）和一些次级胆汁酸（如微生物转化胆酸盐产生的脱氧胆酸盐）可以上调5-羟色胺产生中的关键限速酶——色氨酸羟化酶（TPH1）的表达[13]。调节肠道微生物菌群组成或直接给予微生物代谢物可以调控5-羟色胺的产生。2.2巨噬细胞巨噬细胞在免疫反应过程中处于第1道防线，能够感知微生物菌群并对其进行控制，不会引发有害的炎症反应。在病理反应过程中，活化的巨噬细胞代谢途径随情况变化。在促炎性M1巨噬细胞中，TCA循环被破坏会导致衣康酸和琥珀酸的积累，并向糖酵解转变[14]。衣康酸是免疫代谢的主要参与者，具有免疫调节和抗菌作用。TCA循环可以通过阻断琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性直接抑制其氧化来参与琥珀酸的积累。琥珀酸通过氧化产生线粒体活性氧（ROS），导致产生白介素-1β（IL-1β）而表现出促炎作用[15]。M2巨噬细胞有完整的TCA循环，主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）。肠道微生物菌群主要通过SCFAs调节这些过程。丁酸可以将巨噬细胞代谢重新调整为氧化磷酸化（OXPHOS）和脂质代谢，导致抗炎M2表型。其详细的机制尚未确定，但涉及氧化磷酸化（如线粒体ATP合成酶和NADH脱氢酶）和脂质代谢（如脂蛋白脂肪酶）途径相关基因的上调。例如，抗生素引起的丁酸生成减少会促进肠道巨噬细胞的促炎极化，导致整体免疫功能紊乱[16]。这可能在抗生素摄入与炎症及代谢性疾病的发生之间发挥作用。2.3固有淋巴细胞通过细胞膜上表达的特定标记物、转录因子和细胞因子，固有淋巴细胞（ILCs）可被分为不同的类型。ILCs被激活后，细胞的能量代谢显著改变，以适应其新的功能[17]。转录分析表明，ILC1s利用mTOR信号通路，ILC2s依赖于神经鞘脂和氨基酸代谢，ILC3s则以糖酵解为主。抗生素的使用可以显著改变ILC1s、ILC2s和ILC3s的转录图谱，表明肠道微生物菌群能够影响ILC的功能[18]。ILC3是ILC在胃肠道中存在的主要类型。这些细胞表达RORγt，可产生白介素-17（IL-17）和IL-22，是炎症感染中微生物菌群组成和代谢的关键调节因子。ILC3的功能，如维持肠上皮的防御，依赖于昼夜节律调节因子ARNTL（芳基烃受体核转运体）介导的昼夜节律信号。在这一过程中，光暗周期是关键因素，但肠道微生物菌群对其也有一定影响[19]。这个信号通路将肠道微生物菌群、ILC3和肠上皮节律联系起来，参与了局部和全身脂质代谢的调节[20]。肠道微生物产生的丁酸有调节ILC2的功能，可以抑制其不受控制的激活及其在肺部炎症和哮喘中的负面作用。然而，丁酸诱导线粒体ROS（MOS）产生和糖酵解的变化支持细胞内代谢的参与[21]。ILC2优先使用FAs来维持其在感染或营养应激中的功能，表明丁酸可能参与TCA循环。琥珀酸盐由原生动物和特定细菌在肠道中产生，通过对簇状细胞和IL-25的间接作用，刺激ILC2分泌IL-13[22]。其他来源的琥珀酸的作用及其对ILC2的直接影响仍有待探讨。2.4T细胞T细胞代谢的可塑性对维持永久活跃的免疫环境不可或缺。肠道微生物菌群通过产生活性氧（ROS）、短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸（BA）和氧化还原信号修饰积极参与这一过程[23]。效应T细胞和记忆T细胞具有不同的功能和需求，表现出不同的代谢途径。效应T细胞中以缺氧的糖酵解为主，记忆T细胞以脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）为主[24]。线粒体主要通过产生ROS激活T细胞。T细胞通过激活CD3诱导钙离子内流，从而刺激丙酮酸脱氢酶和三羧酸循环中酶的功能。T细胞的激活需要三羧酸循环激活线粒体电子传递链产生ROS。ROS与钙离子内流协同作用，诱导白细胞介素-2（IL-2）表达可能依赖于NF-κB和AP-1通路[25]。微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs）可以通过调节细胞代谢促进CD8+T细胞的效应功能[26]。肠道菌群分解膳食纤维产生的短链脂肪酸可以刺激OXPHOS和CD8+T细胞中线粒体的数量及其糖酵解能力。这些变化部分依赖于GPR41的激活。此外，短链脂肪酸可以扩散到细胞质中，作为FAO的底物，产生乙酰辅酶A，促进TCA和OXPHOS。在活化的CD8+T细胞中，短链脂肪酸，特别是丁酸可以促进脂肪酸（FA）的摄入和氧化，导致TCA循环从糖酵解输入中断，通过FA分解代谢和谷氨酰胺利用促进氧化磷酸化。这种由丁酸诱导的细胞代谢转变是记忆性T细胞分化所必需的[27]。在应激情况下，大量的乙酸通过乙酰辅酶A水解释放到细胞外空间。记忆性CD8+T细胞摄取乙酸，并通过TCA循环和ATP柠檬酸裂解酶活性扩大了乙酰辅酶A库，并触发GAPDH（甘油醛3-磷酸脱氢酶，糖酵解的关键酶）的乙酰化。糖酵解的迅速激活使得CD8+记忆T细胞快速恢复能力[28]。在肠道中，很可能是由肠道微生物产生的大量乙酸引起的。2.5B细胞B细胞分化为浆细胞、产生抗体需要大量的能量以及细胞代谢的整体变化。肠道微生物产生的短链脂肪酸为这些过程提供能量，并促进抗体的产生。短链脂肪酸转化为乙酰辅酶A，进入线粒体TCA循环产生ATP。短链脂肪酸还可以通过激活mTOR促进B细胞糖酵解。短链脂肪酸来源的乙酰辅酶A也是脂肪酸（尤其是棕榈酸）合成的底物，在浆细胞分化过程中至关重要，可促进抗体的产生[29]。在无菌小鼠中，利用一种基因工程梭状芽孢杆菌的研究发现，支链短链脂肪酸（如异丁酸或异戊酸）可以调节B细胞的功能。在试验小鼠中，支链短链脂肪酸的缺失会增加IgA+浆细胞在小肠中的比例，并且与固有免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表面结合的IgA含量增加[30]，但其机制尚不清楚。B细胞通过产生免疫球蛋白，作用于产生IL-10的调节性B细胞（Bregs），对肠道微生物菌群的耐受起着关键作用。在Bregs中，丁酸可以使色氨酸代谢转变为5-羟色胺途径，并产生5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）[31]。5-HIAA可激活细胞中的芳香烃受体（AhR），介导体内类风湿关节炎模型中补充丁酸的抑制作用。3结论肠道微生物与免疫代谢密切相关，肠道菌群产生的代谢产物，如SCFAs、BAs和AA代谢物等在免疫代谢中的作用尤为重要。宿主细胞和肠道微生物紧密地连接在一个跨区域的代谢网络中，每一条途径均受到其他途径代谢物的调节或依赖于其他途径的代谢物，其中一条途径中断就可以破坏整个代谢的正常运行。这些过程对于免疫代谢更加重要，因为免疫细胞需要对刺激快速反应，重新调整其代谢途径以发挥新的功能。研究微生物菌群对免疫代谢的作用及其引起的内外变化、精确地解读每种代谢对健康和疾病的双向影响，对找到通过调节代谢起作用的治疗靶点至关重要。调节肠道微生物促进能产生有益代谢物的细菌是一种可能的方式。通过补充缺失的代谢物和抑制过度激活的通路，精确调控宿主-微生物代谢及其内在联系将是未来研究的主要方向。