红花是一种菊科草本植物，在世界各地得到了广泛种植[1-2]。红花黄色素是红花提取物中的活性成分[3]。红花黄色素具有多种生物活性，在清除活性氧自由基、抗炎症、双向调控血管生成、调节细胞凋亡、降低血脂和抗肿瘤中发挥着重要作用。红花黄色素可以改善畜禽生产性能。1红花黄色素的组成红花黄色素包括羟基红花黄色素A和脱水红花黄色素B等多种成分，其中，羟基红花黄色素A含量最高[4]。2红花黄色素的生物活性2.1清除活性氧自由基高葡萄糖（HG）能够刺激多种细胞产生过量的活性氧自由基（ROS），羟基红花黄色素A能够有效减少HG刺激产生的ROS[5]。氧气和血清缺乏（H/SD）可以诱导ROS的产生，羟基红花黄色素A处理可以有效抑制这一效应[6]。黄嘌呤氧化酶（XO）是ROS的主要来源之一，脂多糖（LPS）刺激可以增强XO的活性。研究表明，羟基红花黄色素A可以直接抑制XO活性，减少ROS生成[7]。脊髓损伤后，ROS介导的脂质过氧化反应被广泛激活，会产生大量丙二醛（MDA），降低超氧化物歧化酶（SOD）活性，MDA含量的增多和SOD活性的降低已被证实是机体对脊髓缺血再灌注损伤（SCIRI）反应的一部分，且与损伤程度密切相关。研究使用成年雄性新西兰兔，成功构建脊髓缺血再灌注（SI/R）动物模型，发现红花黄色素处理组较未经红花黄色素处理组MDA含量降低，SOD活性升高，这说明红花黄色素可以通过减轻脂质过氧化作用保护脊髓[8]。脱水红花黄色素B也能够抑制由血管紧张素Ⅱ引起的血管内皮细胞ROS生成，且这种抑制作用呈现浓度依赖性[9]。2.2抗炎症Toll样受体（TLR）4诱导的信号通路通过NF-κB和MAPK信号通路产生神经炎症细胞因子。羟基红花黄色素A能够下调脑缺血再灌注损伤小鼠中TLR4的表达，减少肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1β和一氧化氮的产生，进而减少神经炎症[10]。血小板活化因子（PAF）与其受体的结合将触发炎症下游信号传导，PAF可以激活NF-κB和MAPK信号通路，羟基红花黄色素A能够减少人小气道上皮细胞（HSAECs）中由PAF刺激引起的炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的分泌[11]。p38 MAPK是MAPK信号通路的一个重要组成部分，在炎症信号的传递和细胞因子合成中发挥重要作用[12-13]。p38 MAPK激活后可以使多种底物磷酸化，增加环氧合酶2（COX-2）的表达[14]。研究表明，羟基红花黄色素A可以抑制p38 MAPK和NF-κB信号通路，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、血管细胞黏附分子（VCAM）-1和细胞间黏附分子（ICAM）-1的mRNA水平，进而发挥抗炎作用[15]。2.3双向调控血管生成羟基红花黄色素A既能够促进血管生成，又可以抑制血管生成，对于血管生成呈现双向调控作用。体内试验发现，在小鼠后肢缺血模型中，羟基红花黄色素A可以使小鼠血流增强，毛细血管和小动脉密度增加，说明羟基红花黄色素A能够促进血管生成。羟基红花黄色素A促进血管生成的能力是保护缺血组织的理想反应，表明羟基红花黄色素A是预防缺血引起的损伤的另一种机制。体外试验发现，羟基红花黄色素A可以增强人脐静脉内皮细胞中血管生成素（Ang）1和Tie2受体的表达，羟基红花黄色素A可以通过Ang1/Tie2信号通路促进血管生成[16]。有研究发现，在小鼠急性心肌梗死模型中，羟基红花黄色素A能够改善缺血诱导的心肌损伤，提高存活率，具有促进血管生成的作用；羟基红花黄色素A可以以剂量和时间依赖性的方式增强核蛋白（一种在真核细胞核仁中广泛表达的多功能DNA结合蛋白、RNA结合蛋白和蛋白质结合蛋白）、血管内皮生长因子（VEGF）-A和基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达，下调核蛋白表达会减弱羟基红花黄色素A对血管生成的促进作用和对VEGF-A及MMP-9表达的增强作用；免疫共沉淀试验及mRNA表达的检测结果表明，这种促血管生成作用是由核蛋白通过转录后调控VEGF-A和MMP-9的表达介导的[17]。使用鸡胚绒膜尿囊膜进行试验，发现羟基红花黄色素A可以使其血管数减少[18]。羟基红花黄色素A对HG诱导下恒河猴脉络膜视网膜血管内皮细胞具有抑制作用，且这种抑制作用与降低VEGF的表达密切相关[19]。有研究表明，在小鼠肝癌移植瘤模型中，相比于对照组，经羟基红花黄色素A处理后，微血管密度降低，MMP-3的表达减少，说明羟基红花黄色素A可以抑制移植瘤的血管生成，且这种抑制作用可能与降低MMP-3的蛋白表达有关[20]。该研究团队通过动物试验证明，羟基红花黄色素A能够降低小鼠肝癌移植瘤肿瘤组织中MMP-2和MMP-9的水平，体内试验结果和体外试验结果均表明，羟基红花黄色素A通过调节p38 MAPK信号通路降低COX-2表达[14]。羟基红花黄色素A的促血管生成作用使其成为治疗各种缺血性疾病的理想选择，羟基红花黄色素A对新生血管疾病和癌症的抗血管生成作用也值得关注[17]。2.4调节细胞凋亡间充质干细胞（MSCs）是一种成体干细胞，具有可自我复制、免疫原性低和易分离等特点[21-23]。细胞色素C（cytC）被释放到细胞质中会激活下游caspase凋亡家族的表达[24]。缺氧诱导因子（HIF）-1由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成[25]。HIF-1α是一个功能亚基，其转录活性受细胞内氧浓度的控制[26-27]。在低氧状态下，HIF-1/VEGF信号通路能够维持多种细胞的生存[25,27-28]。在低氧情况下，HIF-1α持续存在，HIF-1α/β运输到细胞核，与HIF反应元件结合，并激活参与能量代谢和氧气输送的下游靶基因表达（如红细胞生成素和VEGF）[25]。试验结果表明，在H/SD条件下，160 mg/L浓度的羟基红花黄色素A可以降低MSCs细胞凋亡水平，羟基红花黄色素A能够抑制cytC释放进入MSCs细胞质，减少caspase级联反应，经过羟基红花黄色素A处理24 h及48 h后，MSCs的HIF-1α和VEGF的表达较未经羟基红花黄色素A处理组增加。因此，羟基红花黄色素A可以减少H/SD诱导引发的MSCs细胞凋亡，并且这种调节作用与HIF-1α/VEGF信号通路的激活有着密切的联系[6]。2.5降低血脂研究结果表明，红花黄色素可以降低高脂饮食小鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量，起到降低血脂的作用[29]。在给予高脂膳食的新西兰兔动物模型中，羟基红花黄色素A可以成功降低新西兰兔血清TC、TG和LDL-C含量，对高脂膳食引起的血脂升高具有较好的抵抗效果[30]。2.6抗肿瘤顺铂是最常用的癌症化疗药物之一，但顺铂治疗会引起严重的组织损伤等副作用。癌症的发生发展不仅取决于肿瘤细胞的遗传组成，也受到肿瘤微环境的调控，如调节性T细胞（Tregs）可以增强癌细胞的侵袭能力。研究表明，经羟基红花黄色素A治疗后，小鼠肝癌肿瘤细胞数量减少，脾脏中Tregs的比例降低，羟基红花黄色素A具有抑制肿瘤生长的效果。单独使用顺铂能够抑制肝癌小鼠肿瘤生长，但会造成小鼠体重减轻；羟基红花黄色素A能够抑制肿瘤生长而不影响小鼠体重。与单独使用顺铂相比，顺铂联合羟基红花黄色素A治疗能够使肿瘤细胞数量更少，肝损伤程度减轻，表明羟基红花黄色素A可以增强顺铂的抗肿瘤作用，减轻顺铂化疗对肝组织的损伤。因此，羟基红花黄色素A可以通过调节肿瘤免疫微环境进而发挥抗肿瘤功能[31]。细胞试验及动物试验结果表明，羟基红花黄色素A可以提高卵巢癌细胞的凋亡率，降低卵巢癌移植瘤瘤重[32]。3红花黄色素在动物生产中的应用3.1红花黄色素在蛋鸡饲养中的应用研究表明，在蛋鸡饲料中添加0.01%、0.02%和0.04%的红花黄色素，均可以提高蛋鸡产蛋率，降低料蛋比，进而提高蛋鸡产蛋性能；与红花黄色素添加量为0.01%的饲料相比，红花黄色素添加量为0.02%的饲料能够更好地提高产蛋性能；红花黄色素添加量为0.04%的饲料不能继续提高产蛋性能，红花黄色素添加量为0.02%时效果最好[33]。3.2红花黄色素在肉仔鸡饲养中的应用在肉仔鸡饲养过程中，饲料中添加0.01%、0.03%和0.06%的红花黄色素可以使肉仔鸡日均采食量分别显著提高5.17%、7.62%和5.01%，体重增长加快，生长速度提高。红花黄色素添加量为0.03%的饲料较红花黄色素添加量为0.01%的饲料显示出更好地促进生长效果；饲料中红花黄色素添加量增大至0.06%时，这种促进生长的效果并没有持续增强，以0.03%的添加量可达到最佳效果[34]。有研究证明，使用红花黄色素能够增加肉仔鸡血清及肝脏中SOD活性，减少MDA含量，提高肉仔鸡的抗氧化能力[35]。3.3红花黄色素在仔猪饲养中的应用在断奶仔猪饲养过程中，添加红花黄色素可以增加仔猪的采食量，减少出现腹泻情况，提高其生长速度，也可以使仔猪血清中SOD活性提高，MDA含量降低，提高其抗氧化能力，添加0.03%红花黄色素的饲料表现出最好的促进生长效果[36]。3.4红花黄色素在奶牛饲养中的应用胎衣不下是指分娩后12~24 h未能排出胎膜[37]。胎衣不下会影响奶牛受孕，对奶牛健康造成严重危害[38]。治疗胎衣不下的常见方法是使用四环素，但使用四环素会抑制MMP，可能干扰正常的胎盘脱离机制[37,39]。研究发现，使用含量不低于0.350 g/L的羟基红花黄色素A，并结合添加葛根素等的成分，能够治疗奶牛胎衣不下，这为治疗奶牛胎衣不下提供了新方法，有利于奶牛养殖的发展[40]。奶牛子宫在产后会形成一个多样化的、动态的细菌群落，细菌感染可导致5%~25%的奶牛患子宫内膜炎，该疾病会严重影响奶牛的繁殖性能[41-43]。使用头孢匹林的抗生素疗法能够治疗奶牛子宫内膜炎，禁止使用抗生素后，有必要寻找新的方法来有效治疗奶牛子宫内膜炎[41,44]。LPS可以通过募集胞质衔接蛋白来激活TLR4信号传导，在细胞中引发强烈的免疫反应，已被广泛用于在试验条件下反映感染和炎症[45]。研究表明，LPS作用奶牛子宫内膜上皮细胞后能够成功建立炎症模型，5、20、80 mg/L的羟基红花黄色素A均能够抑制TNF-α及IL-1β等细胞因子的产生，抑制NF-κB和MAPK信号通路，从而减少炎性损伤，羟基红花黄色素A可用于防治奶牛子宫内膜炎[44]。4展望红花黄色素具有抗炎症、调控血管生成及抗肿瘤等多种生物活性，能够提高动物生长速度，减轻疾病对动物健康的威胁，是极具应用潜力的饲料添加剂。在动物生产中，应根据实际需要合理选择红花黄色素的用量；红花黄色素生物活性的具体作用机制仍有待进一步研究；红花黄色素是否可以联合其他的中药成分，从而对提高动物生产性能起到协同的效果，也是畜禽饲料的1个研究方向。