结核病（tuberculosis， TB）是全球最主要的致死性传染病之一，近90%的病例集中在包括中国在内的高负担国家［1–4］。肺结核（pulmonary tuberculosis， PTB）在临床上常与社区获得性肺炎（community- acquired pneumonia， CAP）表现相似，导致鉴别诊断困难，约48%的肺结核病例曾被误诊为肺炎而接受经验性抗感染治疗［5］。目前，传统诊断方法（如分子检测、痰培养）存在周期长、成本高、诊断准确性不足等局限［6–8］。鉴于PTB由T淋巴细胞介导，而CAP则以中性粒细胞浸润为主，两者在免疫病理上存在根本差异。这些差异可反映为不同的血液学特征［9–10］，因此利用易获取的常规血液指标进行鉴别具有潜在优势。然而，现有基于血液参数的诊断模型主要集中于区分肺结核与非结核性肺病［6］，专门针对肺结核与CAP的鉴别仍较为有限。因此，本研究旨在构建并验证基于常规血液参数的鉴别诊断模型，以期为早期、精准区分肺结核与CAP提供实用工具。1材料与方法1.1研究对象本研究为一项回顾性、多中心研究，数据来源于唐山市第七医院和中国人民解放军第981医院（以下简称“第981医院”），纳入了2023年1月至2024年12月期间于医院治疗的肺结核患者与CAP患者。肺结核的诊断严格依据《肺结核诊断标准WS288-2017》［11］。CAP的诊断则参照《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（2018年）》［12］进行。纳入标准为：① 年龄≥18周岁；② 符合上述PTB或CAP诊断标准。排除标准为：① 仅依据X线胸片诊断为PTB或CAP，缺乏病原学或更精确影像学（如CT）证据的患者；② 关键基线资料或本研究所需的血液学指标存在缺失者；③ 合并有糖尿病、HIV感染/艾滋病、因器官移植/自身免疫病等正在接受系统性免疫抑制治疗的患者。样本量估算采用医学统计中广泛应用的每变量事件数（events per variable， EPV）法则。为确保多因素回归分析结果的稳健性，本研究遵循10 EPV的经验准则。本研究方案已获得医院的伦理委员会审查批准（伦理批号：2024238、15、20241204），所有参与研究的患者均签署了书面知情同意书。由经过统一培训的研究人员，通过各医院的电子病历信息系统，系统性收集患者的临床资料。采集的数据包括：人口统计学特征、临床特征、实验室指标。1.2统计学处理使用Excel 2021进行数据整理与数据库构建。所有统计分析均在R软件（版本4.4.2）中完成。基线资料描述：符合正态分布的连续变量以x¯±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的连续变量以M （P₂₅， P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以n （%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验（当理论频数1时或n40）。所有检验均为双侧，P0.05为差异有统计学意义。数据集划分：将来自唐山市第七医院的患者数据按7∶3的比例随机划分为训练集与内部验证集。将来自第981医院的患者数据作为独立的外部验证集，用于评估模型的泛化能力。特征筛选：为构建稳健的预测模型，本研究采用两种互补的特征筛选策略。① Boruta算法：该算法通过创建随机化的“影子特征”，经过100次迭代，识别出重要性持续高于影子特征的真实预测变量。②递归特征消除结合随机森林：以随机森林的基尼重要性作为特征排序依据，通过5折交叉验证确定最优特征数量为10。最终，取两种方法共同筛选出的特征交集，用于后续多因素Logistic回归分析。模型构建与评估：基于初步筛选出的变量，采用多因素Logistic回归构建鉴别诊断模型，并通过后向逐步回归法以最小化赤池信息准则（akaike information criterion， AIC）值为标准。候选变量经初步筛选后，进入逐步回归流程。最终模型保留整体AIC最小的变量组合。在建模前，对所有自变量进行多重共线性诊断，计算方差膨胀因子（variance inflation factor， VIF），以VIF10为标准，确保变量间不存在严重共线性。模型性能通过以下方面综合评估：通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve， AUC）评估模型区分度；校准曲线评估预测概率与实际概率的一致性；临床决策曲线（decision curve analysis， DCA）评估模型的临床净获益。2结果2.1研究对象特征本研究共纳入唐山市第七医院患者1 145例，其中PTB患者642例，CAP患者503例，按7∶3比例随机分为训练集（n=802）与内部验证集（n=343），两组基线特征比较见表1。10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.06.001.T001表1训练集与内部验证集中PTB与CAP患者基线特征比较 ［n （%）， M （P₂₅， P₇₅）］Tab.1Comparison of baseline characteristics between PTB and CAP patients in the training set and internal validation set ［n （%）， M （P₂₅， P₇₅）］VariableTraining setInternal validation setPTB （n=446）CAP （n=356）P valuePTB （n=196）CAP （n=147）P valueAge59 （49， 69）68 （57， 74）0.00159 （50， 68）70 （58， 77）0.001Gender0.0070.313Male319 （71.52）222 （62.36）143 （72.96）99 （67.35）Female127 （28.48）134 （37.64）53 （27.04）48 （32.65）Marital status0.0530.184Single25 （5.61）8 （2.25）6 （3.06）2 （1.36）Married369 （82.74）301 （84.55）176 （89.80）127 （86.39）Divorced/Widowed52 （11.65）47 （13.20）14 （7.14）18 （12.25）Education level0.0010.001Below high school134 （30.04）117 （32.87）57 （29.08）48 （32.65）High school graduate172 （38.57）221 （62.08）76 （38.78）93 （63.27）Associate degree or above140 （31.39）18 （5.05）63 （32.14）6 （4.08）Registered residence0.526Urban271 （60.76）225 （63.20）132 （67.35）96 （65.31）0.779Rural175 （39.24）131 （36.80）64 （32.65）51 （34.69）Health insurance type0.2620.014Urban resident298 （66.82）231 （64.89）131 （66.84）80 （54.42）Urban employee137 （30.72）121 （33.99）60 （30.61）66 （44.90）Self-pay11 （2.46）4 （1.12）5 （2.55）1 （0.68）Length of hospital stay （d）27 （18， 41）21 （8， 43）0.00125 （17， 36）23 （8， 43）0.160Sputum0.5060.223Yes364 （81.61）283 （79.49）161 （82.14）112 （76.19）No82 （18.39）73 （20.51）35 （17.86）35 （23.81）Cough0.9760.987Yes267 （59.87）214 （60.11）120 （61.22）89 （60.54）No179 （40.13）142 （39.89）76 （38.78）58 （39.46）Fevera0.506Yes364 （81.61）283 （79.49）161 （82.14）112 （76.19）0.223No82 （18.39）73 （20.51）35 （17.86）35 （23.81）Initial treatment status0.0010.145Yes423 （94.84）355 （99.72）189 （96.43）146 （99.32）No23 （5.16）1 （0.28）7 （3.57）1 （0.68）a： Fever was defined as an axillary temperature≥37.3 ℃.比较分析显示，在人口学特征方面，训练集和验证集PTB组患者的中位年龄明显低于社区获得性肺炎（CAP）组（P0.001）；训练集中PTB组男性比例高于CAP组（P=0.007），但验证集中该差异不显著（P=0.313）；两组文化程度分布差异显著（P0.001），训练集和验证集PTB组中大专及以上学历者比例均高于CAP组；内部验证集中，CAP组城镇职工医疗保险比例高于PTB组（P=0.014）。在临床特征方面，训练集中PTB组非初治患者比例及中位住院时长均高于CAP组（P0.001），而两组在咳痰、发热等临床症状方面差异无统计学意义（P0.05）。2.2血液参数鉴别肺结核与肺炎指标筛选为从初选的84个候选变量（包括82个血液学参数、性别和年龄）中，筛选出最具鉴别力的预测变量，本研究联合采用了Boruta算法与递归特征消除两种方法。Boruta算法基于随机森林与影子特征比较，迭代100次后，共识别出22个“可接受”的重要特征与10个“可疑”特征（图1A）。递归特征消除采用随机森林与5折交叉验证，根据变量重要性排序，筛选出排名前10的特征，依次为：尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、尿酸（uric Acid， UA）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、单胺氧化酶（monoamine oxidase， MAO）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）、直接胆红素（direct bilirubin， DBIL）、淋巴细胞百分比（lymphocyte percentage，LYM%）、中性粒细胞百分比（neutrophil percentage， NEU%）、年龄、谷胱甘肽（glutathione， GSH）（图1B）。为提升模型的稳健性与泛化能力，取两种方法筛选结果的交集，将共同选出的10个变量纳入后续的多因素Logistic回归分析。10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.06.001.F001图1基于Boruta和递归特征消除（RFE）的血液参数特征筛选结果Fig. 1Results of blood parameter feature selection based on Boruta and recursive feature elimination （RFE）A： Green indicates acceptable features， yellow indicates tentative features， and red indicates unimportant features； acceptable features are those whose importance is significantly higher than the maximum importance score of shadow features， while tentative features require further validation； B： Important variables are ranked； AG： anion gap； CL： chloride； CO₂： carbon dioxide content； K： potassium； NA： sodium； CA： calcium； MG： magnesium； P： phosphorus； NT-PROBNP： n-terminal pro-b-type natriuretic peptide； ProCT： procalcitonin； CREA： creatinine； CK： creatine kinase； CKMB： creatine kinase-mb； HCY： homocysteine； BMG： beta-2-microglobulin； ALB： albumin； GLO： globulin； A/G： albumin-to-globulin ratio； TP： total protein； PA： prealbumin； TBA： total bile acids； TBIL： total bilirubin； AST： aspartate aminotransferase； GGT： gamma-glutamyl transferase； CHE： cholinesterase； NH₃： ammonia； ADA： adenosine deaminase； AFU： alpha-l-fucosidase； IVC： indirect bilirubin； TC： total cholesterol； TG： triglycerides； HDL-C： high-density lipoprotein cholesterol； LDL-C： low-density lipoprotein cholesterol； APOA： apolipoprotein a1； APOB： apolipoprotein b； WBC： white blood cell count； RBC： red blood cell count； HGB： hemoglobin； HCT： hematocrit； MCV： mean corpuscular volume； MCH： mean corpuscular hemoglobin； MCHC： mean corpuscular hemoglobin concentration； RDW-CV： red cell distribution width-coefficient of variation； RDW-SD： red cell distribution width-standard deviation； PLT： platelet count； MPV： mean platelet volume； PDW： platelet distribution width； PCT： plateletcrit； P-LCR： platelet-large cell ratio； P-LCC： platelet-large cell count； NEU#： neutrophil count； LYM#： lymphocyte count； MON#： monocyte count； EOS#： eosinophil count； BAS#： basophil count； MON%： monocyte percentage； EOS%： eosinophil percentage； BAS%： basophil percentage； CRP： C-reactive protein； ESR： erythrocyte sedimentation rate； C3： complement C3； C4： complement C4； IGA： immunoglobulin A； IGG： immunoglobulin G； IGM： immunoglobulin M； FE： iron； PT： prothrombin time； INR： international normalized ratio； PTA： prothrombin activity； APTT： activated partial thromboplastin time； TT： thrombin time； FIB： fibrinogen； D-D： d-dimer.2.3血液参数鉴别PTB与CAP的构建与验证基于前述变量初步筛选结果，采用多因素Logistic回归分析最终筛选出8个对鉴别PTB与CAP最具价值的独立预测变量并构建模型。共线性诊断显示所有变量VIF均小于5，表明不存在多重共线性问题。其回归分析结果见表2，UA及ALP与PTB风险呈正相关（OR=1.004、1.014，均P0.001）；而年龄、BUN、MAO、NEU%及GSH与PTB风险呈负相关（OR=0.976、0.863、0.921、0.917、0.982，均P0.05）。10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.06.001.T002表2PTB与CAP多因素Logistic回归分析结果Tab.2The results of the multivariate Logistic regression analysis of PTB and CAPVariableβSEZ valueP valueOR （95%CI）Intercept1.8160.55 1643.2910.0016.145 （2.109-18.380）Age-0.0240.00 554-4.3460.0010.976 （0.965-0.986）UA0.0040.00 0527.8540.0011.004 （1.003-1.005）BUN-0.1460.0 321-4.5610.0010.863 （0.807-0.914）ALP0.0140.00 3174.4920.0011.014 （1.008-1.020）NEU%-0.0860.03 202-2.7010.0070.917 （0.859-0.975）MAO-0.0820.02 765-2.9510.0030.921 （0.872-0.972）GSH-0.0170.00 484-3.6050.0010.982 （0.973-0.991）ALT-0.0040.00 253-1.5580.1190.996 （0.990-1.000）OR for continuous variables are per 1-unit increase.进一步通过ROC曲线、校准曲线与DCA评估模型性能。如图2A、2B所示，模型在训练集的AUC为0.800（95% CI： 0.769~0.830），最佳截断值为0.525，灵敏度为68.5%，特异度为78.3%；内部验证集中的AUC为0.787（95% CI： 0.738~0.836），最佳截断值为0.587，灵敏度为71.4%，特异度为74.0%，显示出良好的区分能力。校准度评估采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验（图2C、2D），模型在训练集（χ²=7.018，P=0.535）与验证集（χ²=5.016，P=0.756）中均具有良好的校准性能。表明模型预测概率与实际观测概率之间无显著差异，模型校准度良好。DCA表明在10%~80%的阈值概率范围内模型具有临床净收益（图2E、2F）。10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.06.001.F002图2基于血液参数的多因素Logistic回归模型鉴别肺结核与肺炎的效能分析Fig. 2Performance of the multivariate Logistic regression model based on blood parameters for differentiating pulmonary tuberculosis from pneumonia A， B： The receiver operating characteristic curve； C， D： The calibration curve； E， F： The clinical decision curve.为验证变量组合的合理性，构建4个嵌套模型进行性能比较。模型一：年龄+BUN+UA；模型二：模型一+ALP+ALT+MAO；模型三：模型二+NEU%；模型四：模型三+GSH。结果显示，包含全部8个指标的完整模型（模型四）在训练集与验证集中均表现最优。训练集中模型二、三、四的AUC均显著高于模型一（DeLong检验均P0.05），其中模型四的AUC最高为0.810。校准度采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进行评估。模型一在训练集中校准不佳（χ²=17.433，P=0.026），但验证集校准良好（χ²=2.945，P=0.938）。模型二（训练集χ²=11.992，P=0.152；验证集χ²=4.874，P=0.771）、模型三（训练集χ²=8.661，P=0.372；验证集χ²=9.253，P=0.321）和模型四（训练集χ²=7.018，P=0.535；验证集χ²=5.016，P=0.756）在训练集与验证集中均校准良好，综合评估，模型四为最优模型，且在多数阈值概率下净收益最大（图3）。10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.06.001.F003图3不同血液参数模型鉴别肺结核与肺炎的效能分析Fig. 3Performance analysis of different blood parameter models for differentiating pulmonary tuberculosis from pneumoniaA， B： The receiver operating characteristic curve； C， D： The calibration curve； E， F： The clinical decision curve.2.4外部验证结果为评估模型的泛化能力，本研究采用来自中国人民解放军第981医院的218例患者数据进行外部验证（PTB组129例，CAP组89例）。PTB组的中位年龄为58岁，男性占78.29%，与训练集相比差异无统计学意义，外部验证集患者住院时长中位数（18天）比训练集短（27天），咳嗽占比（78.29%）高于训练集（59.87%）。CAP组中位年龄为58岁，与训练集比差异有统计学意义（表3）。模型的区分效能良好，其AUC值为0.736（95% CI： 0.667~0.805）模型预测概率的最佳截断值为0.594，灵敏度为68.9%，特异度为72.9%（图4A）。10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.06.001.T003表3训练集与外部验证集中PTB与CAP患者基线特征比较 ［n （%）， M （P₂₅， P₇₅）］Tab.3Comparison of baseline characteristics between PTB and CAP patients in the training set and external validation set ［n （%）， M （P₂₅， P₇₅）］VariablePTBCAPTraining set（n=446）External validation set （n=129）P valueTraining set（n=356）External validation set （n=89）P valueAge59 （49，69）58 （52，66）0.18168 （57，74）58 （42，68）0.001Gender0.1580.031Male319 （71.52）101 （78.29）222 （62.36）67 （75.28）Female127 （28.48）28 （21.71）134 （37.64）22 （24.72）Marital status0.1760.334Single25 （5.60）11 （8.52）8 （2.25）3 （3.37）Married369 （82.74）109 （84.50）301 （84.55）79 （88.76）Divorced/Widowed52 （11.66）9 （6.98）47 （13.20）7 （7.87）Education level0.0010.009Below high school134 （30.04）58 （44.96）117 （32.87）40 （44.94）High school graduate172 （38.57）48 （37.21）221 （62.08）40 （44.94）Post-secondary education140 （31.39）23 （17.83）18 （5.05）9 （10.12）Registered residence0.1100.106Urban271 （60.76）89 （68.99）225 （63.20）65 （73.03）Rural175 （39.24）40 （31.01）131 （36.80）24 （26.97）Health insurance type0.9560.807Urban resident298 （66.82）88 （68.22）231 （64.89）61 （68.54）Urban employee137 （30.72）38 （29.45）121 （33.99）27 （30.34）Self-pay11 （2.46）3 （2.33）4 （1.12）1 （1.12）Length of hospital stay（days）27 （18，41）18 （11，27）0.00121 （8，43）19 （12，25）0.145Initial treatment status0.9980.103Yes423 （94.84）123 （95.35）355 （99.72）87 （97.75）No23 （5.16）6 （4.65）1 （0.28）2 （2.25）Cough0.0010.011Yes267 （59.87）101 （78.29）214 （60.11）67 （75.28）No179 （40.13）28 （21.71）142 （39.89）22 （24.72）Fevera0.1950.386Yes364 （81.61）98 （75.97）283 （79.49）75 （84.27）No82 （18.39）31 （24.03）73 （20.51）14 （15.73）Sputum0.0010.039Yes364 （81.61）79 （61.24）283 （79.49）61 （68.54）No82 （18.39）50 （38.76）73 （20.51）28 （31.46）a： Fever was defined as an axillary temperature≥37.3 ℃.10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.06.001.F004图4外部验证集中血液参数模型区分度、校准度与临床实用度综合评价Fig.4Comprehensive evaluation of discrimination， calibration， and clinical applicability of blood parameter models in the external validation setA： The receiver operating characteristic curve； B： The calibration curve； C： The clinical decision curve.Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示模型预测概率与实际观测概率之间无显著差异（χ² = 10.724， P=0.218），表明模型的预测概率与实际情况具有良好的一致性（图4B）。决策曲线分析显示，在阈值概率低于40%时，模型的净收益低于“全部治疗”策略（图4C）。在40%~80%的阈值概率区间内，模型的净收益高于“全部治疗”与“均不治疗”两种极端策略。模型的阳性预测值为77.1%，阴性预测值为63.9%。3讨论PTB与CAP在早期临床表现、影像学及炎症反应模式上高度重叠，导致临床鉴别困难，在基层医疗机构尤为突出。文献［13］显示，约48%的PTB患者在确诊前曾被误诊为肺炎并接受抗生素治疗，延误抗结核治疗时机。因此，开发一种基于常规血液指标、便于在基层医疗机构实施的鉴别模型，对提高早期临床识别能力、减少误诊具有重要意义。本研究联合采用Boruta算法与递归特征消除进行变量筛选，可避免传统单因素分析可能导致的过拟合与变量冗余。两者交集最终纳入多因素Logistic回归，确保变量稳定性与可解释性。分析显示，UA、ALP与PTB风险呈正相关，而BUN、MAO、NEU%、ALT、GSH及年龄与PTB风险呈负相关，其中7项血液变量在感染、免疫、代谢与氧化应激方面具有明确生物学意义。本模型在血液参数的基础上纳入年龄，提升模型的鉴别效能。训练集中PTB患者较CAP患者更年轻，这与结核病好发于青壮年，而CAP在老年人群中发病率更高的典型临床特征相符［11–12］，该差异支持将年龄纳入模型的合理性。本研究建立的模型在训练集、内部验证集和外部验证集中均表现良好，AUC分别为0.800、0.787和0.736，校准良好。DCA表明，模型在10%~80%的阈值概率范围有明确的临床净收益，外部验证集中最佳适用阈值为40%~80%，建议结合患者初始临床评估确定适用场景。由于本研究训练集与外部验证集在患者地域来源、诊疗流程等方面存在差异，这些差异可能导致血液参数的系统偏倚。但在外部验证中，该模型仍保持了良好性能，表明基于血液参数的鉴别模式具有较好的泛化能力。本模型基于相对变化模式而非绝对阈值，且血液检测在国内三级医院已相对标准化。表明该模型对这类差异具有较好的稳健性。未来多中心研究可验证其在更广泛医疗环境下的适用性。同时，该模型保持了基本鉴别能力（灵敏度68.9%，特异度72.9%），但阴性预测值较低（63.9%），提示模型在不同中心的适用性需优化。尽管如此，其较高的阳性预测值（77.1%）支持在资源有限地区作为肺结核筛查辅助工具的应用潜力。